腸道微生態(tài)系統(tǒng)與常見消化系統(tǒng)疾病腸道微生態(tài)系統(tǒng)與肝病

(山東大學附屬省立醫(yī)院，濟南250021)

大量研究顯示肝病的發(fā)生、發(fā)展與人體腸道微生態(tài)系統(tǒng)的變化密切相關。正常情況下，腸道內的各種抗原物質可少量進入門靜脈系統(tǒng)，在肝臟內滅活、清除，同時微量的內毒素吸收可使肝臟的網狀內皮系統(tǒng)處于激活狀態(tài)，刺激人體免疫系統(tǒng)，使之處于一種“覺醒”狀態(tài)。但在肝臟功能受到嚴重損傷時，腸道微生態(tài)可發(fā)生顯著變化，進而腸道屏障功能受損，腸道細菌及其各種代謝產物大量移位進入腸外器官并形成內毒素血癥，過度激活機體免疫系統(tǒng)，引起異常免疫反應，導致肝細胞凋亡、壞死，從而增加肝臟損害，繼而又促成內毒素血癥，如此構成惡性循環(huán)。以往研究多集中于內毒素作用效應細胞后產生炎性反應導致肝臟損傷，本文將就肝病與腸道微生態(tài)系統(tǒng)的相互關系加以論述。

1 肝病患者的腸道微生態(tài)系統(tǒng)特點

肝臟的功能狀態(tài)與腸道微生態(tài)系統(tǒng)的平衡息息相關。肝病時腸道微生態(tài)紊亂突出表現(xiàn)為腸道菌群失調，包括比例失調和定位轉移即細菌移位兩大類。比例失調主要是指腸道內的原籍常住菌(優(yōu)勢菌)大部分被抑制，而少數菌種過度繁殖，兩者比例失衡。定位轉移分為橫向和縱向兩類;橫向轉移是指腸道的正常菌群由原定位向周圍轉移，縱向轉移是指正常菌群從原定位向腸黏膜深處轉移。

肝病時發(fā)生腸道微生態(tài)紊亂的原因:①肝臟參與的消化功能下降:膽鹽可與內毒素結合形成去污劑樣難以吸收的復合物從而抑制內毒素移位。肝臟病變引起膽汁分泌量減少或膽汁組成成分發(fā)生變化，可破壞腸—肝軸平衡，對腸道桿菌的抑制作用減弱。隨肝病病情加重而胃腸蠕動減慢、延遲、張力降低，溶菌酶、粘液及酸堿分泌減少，腸腔PH調節(jié)失常，細菌明顯上移至小腸大量繁殖。②肝硬化門脈高壓時胃腸道淤血、水腫、缺血、缺氧以及長期營養(yǎng)不良使微絨毛受損，并損害腸黏膜靜脈內吞噬細胞的滾動黏附與移行，且分泌型免疫球蛋白A(sIgA)分泌顯著減少，降低了胃腸黏膜清除能力，提供外來菌接觸并黏附胃腸黏膜的機會，易發(fā)生腸道細菌過度生長(IBO)、外來菌定植以及腸道菌叢潛生體形成。③重癥肝炎或晚期失代償期肝病病程進展中可發(fā)生全身炎癥反應綜合征(SIRS)，這時腸上皮細胞功能和完整性遭到嚴重破壞，腸道屏障幾乎喪失，出現(xiàn)腸道細菌移位，導致嚴重感染，進一步促進SIRS的發(fā)展。④應用制酸劑、抗生素等藥物均可導致腸道微生態(tài)失調。研究表明，腸道微生態(tài)失調程度與肝病的嚴重程度相關。

腸道菌群失調使原籍菌群失去優(yōu)勢，對部分菌群營養(yǎng)競爭、占位競爭等效應消失，腸道內革蘭陰性桿菌過度生長、代謝增快，細胞壁脂多糖成分(LPS)即內毒素增多。由于肝臟功能受損，不能完全解毒、清除過量的內毒素而使其在循環(huán)系統(tǒng)濃度升高，同時腸道屏障結構破壞，出現(xiàn)腸道細菌移位和內毒素移位，最終導致腸源性內毒血癥，并進一步加重肝臟損傷，肝病—腸道菌群失調—腸源性內毒素血癥三者之間形成一個惡性循環(huán)，其中內毒素血癥是關鍵。

1972年Cardis首先證實內毒素血癥與肝功能損害密切相關，內毒素可通過兩種方式造成肝功能損害:①影響排泄功能:內毒素可影響肝細胞分泌功能和三磷酸腺苷(ATP)酶活性及線粒體的能量合成而影響膽汁排泌，從而引起膽汁淤積導致肝損害。②損害肝細胞:實驗表明，內毒素除可直接損害肝細胞，還可以通過激活Kupffer細胞、單核細胞釋放促炎介質使肝竇充血，狄氏腔擴張，庫普弗細胞腫脹、內部結構松解、線粒體嵴消失，呼吸率降低，琥珀酸氧化減少，ATP酶活力受抑制以及二磷酸腺苷的利用障礙，鈣離子轉位和鉀離子轉位發(fā)生改變從而間接損害肝細胞;內毒素及TNF還可誘發(fā)肝臟局部性的施旺氏反應，引起肝臟微循環(huán)障礙，導致肝細胞損害。

3 肝病患者腸道微生態(tài)系統(tǒng)紊亂的治療

在治療肝病的同時尚需重視腸道的微生態(tài)平穩(wěn)。以下是目前常用的腸道微生態(tài)調節(jié)手段。

2.1 選擇性腸道脫污染 采用窄譜抗生素去除腸道革蘭陰性桿菌及真菌，盡可能保護腸道專性厭氧菌，縮小腸道內毒素池水平，減少細菌移位，降低感染及內毒素血癥的發(fā)生率。但慢性肝病長期應用抗生素，既易誘導耐藥菌的產生，又可因應用抗生素不當導致藥物性肝損，因此認為選擇性腸道脫污染應嚴格限制用于易發(fā)生細菌感染的高危患者。

2.2 微生態(tài)調節(jié)劑 主要包括益生菌、益生元和合生元。益生菌通過調整腸道菌群，抑制腸道細菌過度生長，促進腸上皮細胞黏蛋白分泌及潘氏細胞slgA的分泌，改善腸黏膜屏障功能，提高腸道定植抗力，減少內毒素血癥;益生元是能選擇性地促進一種或幾種有益菌生長從而促進宿主健康的非消化性低聚糖，能通過選擇性的促進有益菌的生長以提高定植抗力，并籍此抑制潛在致病菌生長及其有害代謝物的產生，以減少內毒素的產生;體外研究發(fā)現(xiàn)，乳果糖還可直接滅活內毒素，并通過其酸性代謝產物促進腸蠕動，加快腸道細菌及毒素的排出，而幾乎無任何不良反應。合生元是將益生菌和益生元同時合并使用，是兩者有選擇的組合，不僅是作用簡單的相加，而是有協(xié)同作用。

2.3 促動力藥 臨床研究表明，西沙必利等藥物能夠提高肝硬化大鼠的腸道傳輸速度，改善腸道通透性，阻止腸道細菌和內毒素移位，如肝硬化患者使用西沙必利6個月可降低口—結腸轉運時間，同時可清除約80%患者的IBO。

2.4 微量元素 鋅等微量元素能夠通過金屬硫蛋白保護酒精性肝病的腸黏膜屏障功能，從而抑制內毒素血癥和肝臟損傷。

2.5 抗氧化劑 胰島素樣生長因子-1具有肝臟保護和營養(yǎng)腸道的作用，給予肝硬化大鼠胰島素樣生長因子-1能夠改善腸道屏障功能，減少細菌內毒素移位;N-乙酰半胱氨酸、別嘌醇、維生素E等能夠保護膽汁淤積性肝損傷的腸道屏障功能，減少門脈和外周血中的內毒素水平。

2.6 其他調節(jié)腸道微生態(tài)的藥物 膽鹽可抑制腸道內許多細菌的生長，動物實驗證實膽道梗阻導致小腸內細菌過生長，并促進細菌移位;谷氨酰胺的缺乏能夠增加細胞因子介導的細菌移位，實驗證實給予完全胃腸外營養(yǎng)狀態(tài)下的創(chuàng)傷大鼠谷氨酰胺能夠改善腸道的屏障功能。