膽汁引流結合放療在乙肝病毒感染不能手術的肝門區膽管癌中的應用

李青峰，孫志華，伍 鋼

(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院，武漢430023)

膽管細胞癌在原發肝臟惡性腫瘤中僅次于肝癌，且在很多地區其發病率有上升趨勢，根治性手術加術后放、化療的患者5年生存率僅為10%～30%，不能手術的患者聯合放、化療后的中位生存期只有7～12個月［1］。肝門區膽管癌常表現為無痛性進行性加重的梗阻性黃疸，經皮經肝膽道引流術(PTCD)置管外引流可以減輕黃疽。本文收集2006年10月～2009年11月不能手術切除并乙肝病毒(HBV)感染的肝門區膽管癌患者15例，給予經PTCD術后結合三維適形放療(3DCRT)，取得較滿意療效。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 15例不能手術切除并HBV感染的肝門區膽管癌患者中男9例、女6例，平均年齡47.5(32～63)歲。其中 Anti-HBs(+)1例，Anti-HBc(+)1例，Anti-HBs(+)和 anti-HBc(+)5例，Anti-HBe(+)和anti-HBc(+)3 例，HBsAg(+)、anti-HBe(+)和anti-HBc(+)4例。入組標準:診斷通過內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)活檢證實，HBsAg(+)或anti-HBc(+)，血清總膽紅素水平低于3mg/dl，血清白蛋白高于2.5 g/dl，凝血酶原或部分凝血酶原時間正常，肝血清轉氨酶不高于正常值上線3倍，腎功能正常。WHO的PS評分為0～2。

1.2 PTCD 患者取仰臥位，平靜呼吸，數字減影血管造影(DSA)透視下選擇合適穿刺點標記，常規消毒鋪巾，局部麻醉，經皮肝穿膽管造影，觀察梗阻部位及程度，引流通暢后固定外引流管，接袋。

1.3 3DCRT 患者仰臥位，雙手交叉上舉置于頭頂，采用負壓成型墊固定體位。所有患者增強CT掃描，掃描前半小時開始口服造影劑200～300 ml，將掃描資料傳入瓦里安治療計劃系統進行圖像5 mm重建，精確描畫GTV。GTV的勾畫包括所有在增強CT、ERCP等顯示出來的可能病灶部位(肝門匯管區、胰頭、腹主動脈周圍淋巴結)。CTV定義為GTV加任何可疑病灶。PTV在CTV基礎上前后、左右外放5 mm，上下外放10 mm。Varian-2100c直線加速器，6～15 MV X-ray，靶區處方劑量50.4 Gy，分次劑量1.8 Gy/次，5次/周，脊髓受量≤40 Gy，胃/小腸照射的最大劑量不能超過30 Gy，采用劑量—體積直方圖進行優化，使90%等劑量線包繞100%PTV。所有患者放療期間預防用藥昂丹司瓊16mg、泮托拉唑20～40mg和護肝治療。

1.4 統計學方法 采用SPSS17.0軟件進行統計分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，以P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

截止2009年11月，所有患者平均生存時間為10.6個月。不良反應中胃腸道潰瘍(通過內窺鏡診斷)發生的平均時間是放療后6.7個月，沒有患者發生放射誘發的肝病，沒有證據證明有患者死于放療相關的毒性。

3 討論

膽管癌是比較少見的惡性腫瘤，目前，根治性手術是其惟一有效的治療方法。膽管癌發病隱匿，早期診斷比較困難，因此，只有不到1/3的患者能夠接受手術治療，但預后較差［2］。

肝門區膽管癌患者發病多是由于阻塞性黃疸，且伴隨肝功能異常。合并黃疸的患者放療的潛在風險就是黃疸可能加速放射性肝損害，嚴重者導致肝功能衰竭［3］。治療上一般是先行PTCD或ERCP放入膽管支架內引流或同時外引流以改善黃疸，使肝功能恢復后再行綜合治療，首選的膽汁引流方式是目前存在的爭議點，ERCP盡管是微創，但是可明顯增加膽管炎的發生，還可能發生操作相關的急性胰腺炎等［4］。而PTCD可能導致患者主觀上的不適，這與本組觀察一致。本組患者選擇PTCD緩解阻塞性黃疸，1周后各項指標恢復到入組要求。PTCD作為一種姑息性方法，能夠使患者無黃疸生存，但對其惡性原發病并無治療作用，局部外放射治療在一定程度上可抑制局部腫瘤的生長，延長患者的帶瘤生存期［5］。

常規分割放療伴/不伴化療被視為不能手術的膽管癌的標準治療方法。3DCRT使高劑量區分布的形狀在立體定向方向上與病變(靶區)形狀一致，減少了肝功能損害和放射性肝炎、肝纖維化及肝壞死的發生，可使腫瘤局部的治療劑量達到致死量。本組采用PTCD后3DCRT，患者總體上可以耐受。由于腫瘤鄰近的肝、小腸、胃、腎、脊髓等危險器官的劑量限制，常規外照射劑量限制在45～55 Gy，而在此劑量范圍內劑量對效應的貢獻無顯著差異。本組患者處方劑量50.4 Gy。Andersen醫院報道1 a的局部控制率為60%［6］，Michigan大學醫學院醫院報道1 a的局部控制率可以上升到75%［1］。本研究中位生存時間為10.6個月，與Andersen醫院報道一致。對于主要的不良反應胃炎、胃潰瘍和十二指腸炎，本組從放療開始每天即給予患者昂丹司瓊16mg、泮托拉唑40mg和護肝治療至少連續4周，效果良好。

HBV感染患者血清標志物的表現多種多樣。本組患者的檢查結果說明，現在或曾經HBV感染表現為 HBsAg(+)或 anti-HBc(+)。張建設等［7］發現放療對 HBsAg(+)、HBeAg(+)、HBcAb(+)的肝癌患者肝損傷的程度較重，其次是HBsAg(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+)者，而 HBcAb(+)、HBeAb(+)者和單項HBsAg(+)者無明顯肝損傷。因此，推測放射性損傷的程度可能與HBV感染狀態有關。

HBV感染和生存期之間的關系復雜，可能的解釋是:與HBV致原發性肝癌發生機制類似［8］。膽管癌可能起源于具有多向分化潛能的肝祖細胞，一定條件下被激活、增殖、分化為肝細胞或膽管上皮細胞。HBV基因片段融合到宿主基因，導致細胞轉化，選擇性致某些肝細胞或膽管上皮細胞具有致癌的潛能，其中HBV編碼的蛋白被普遍認為是在人肝癌和膽管癌發生中的必需致癌因子。

局部未控被認為是放、化療失敗的首要因素。Ben-David等［1］報道處方劑量低于45 Gy的患者會更早出現疾病進展。本組患者合并HBV感染者肝臟儲備功能降低，單純外照射處方劑量為50.4 Gy。

綜上所述，本組肝門區膽管癌患者PTCD術后3DCRT使其生活質量明顯改善，生存期延長，是一種有效的治療方法。但是3DCRT分割劑量、處方劑量等沒有標準化方案，立體定向放射治療在肝門區膽管癌患者的應用等尚需進一步研究。

［1］Ben-David MA，Griffith KA，Abu-Isa E，et al.External-beam radiotherapy forlo-calized extrahepatic cholangiocarcinoma ［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，66(3):772-779.

［2］Khan SA，Thomas HC，Davidson BR，et al.Cholangiocarcinoma［J］.Lancet，2005，366(9493):1303-1314.

［3］Shigeta H，Nagino M，Kamiya J，et al.Bacteremia after hepatectomy:an analysis of a single-center，10-year experience with 407 patients［J］.Langenbecks Arch Surg，2002，387(3-4):117-124.

［4］Nimura Y.Preoperative biliary drainage before resection for cholangiocarcinoma(Pro)［J］.HPB(Oxford)，2008，10(2):130-133.

［5］張林波，楊海山，曹澍，等.經皮肝穿刺膽管引流和經皮肝穿刺膽管支架置入治療老年人惡性膽管梗阻［J］.腫瘤，2010，30(2):152-155.

［6］Crane CH，Macdonald KO，Vauthey JN，et al.Limitations of conventional doses of chemoradiation for unresectable biliary cancer［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，53(4):969-974.

［7］張建設，劉麗麗，申紀軒，等.X線立體定向適形放療對肝癌伴HBV感染者肝功的損傷［J］.實用醫藥雜志，2005，22(3):202-206.

［8］Nanashima A，Sumida Y，Abo T，et al.Relationship between pattern of tumor enhancement and clinicopathologic characteristics in intrahepatic cholangiocarcinoma［J］.J Surg Oncol，2008，98(7):535-539.