組織學類型對晚期非小細胞肺癌治療決策的影響—鱗癌患者的困惑

(北京大學腫瘤醫院，北京 100142)

對非小細胞肺癌患者生存狀況產生影響的因素很多，如體力狀況(PS)、性別、年齡、分期、是否吸煙、種族，以及某些分子生物學特征等。一些與治療無關的因素稱為預后性因素;另外一些因素可用于預測治療結果，稱為預測性因素，如切除修復交叉互補基因1(ERCC1)、表皮生長因子受體(EGFR)突變、性別及組織學類型，其中組織學類型對治療結果的預測作用近年來日益受到重視。

2004年WHO的肺癌分類標準將非小細胞肺癌分為鱗癌、腺癌、大細胞癌、腺鱗癌和類癌等，其中以腺癌最為多見。最新文獻［1］顯示，在東亞地區的非小細胞肺癌患者中，腺癌分別占男性和女性的54%和88%，鱗癌患者相對較少，男女分別為39%和9%，其他病理類型更為少見。

2002年，Schiller等［2］在新英格蘭雜志上發表了ECOG1594研究，結果顯示在鉑類聯合三代化療藥物的4個方案中(紫杉醇+順鉑、健擇+順鉑、多西紫杉醇+順鉑、紫杉醇+卡鉑)，生存期無明顯差別，中位生存期(MST)在8個月左右，1年生存率31% ～36%。在一項2009年進行的回顧性分析中，比較了上述4個方案在治療不同病理類型的非小細胞肺癌的情況，結果顯示4個方案在不同病理類型中總生存(OS)及無進展生存期(PFS)均無明顯差別，即上述4個方案不具備組織學類型的選擇性。

Hanna等［3］于2004年首次報道化療藥物具有組織學類型選擇性。此研究隨機比較培美曲塞與泰索蒂二線治療非小細胞肺癌，結果OS及PFS兩者無明顯差別。但在2007年進行的回顧性分析中，人們驚奇的發現應用培美曲塞的非鱗癌患者的生存期明顯優于鱗癌患者，而接受泰索蒂治療的患者中，鱗癌及非鱗癌患者的生存期無明顯差別。在隨后進行的其他臨床研究中也發現培美曲塞對組織學類型的選擇性。比如2007年的JMDB研究和2008年的JMEN研究。在JMDB研究中［4］，培美曲塞+順鉑方案一線治療非鱗癌患者，MST優于吉西他濱+順鉑方案，而在鱗癌患者中，吉西他濱+順鉑優于培美曲塞+順鉑，差別均有顯著性。在JMEN研究中［5］，培美曲塞與安慰劑對照維持治療非小細胞肺癌，結果培美曲塞的OS和PFS均優于安慰劑，但在分層分析中發現這種優勢主要體現在非鱗癌的患者中，而鱗癌患者培美曲塞與安慰劑比較無明顯差別。因此，2011年的NCCN指南不推薦培美曲塞用于鱗癌患者。

除培美曲塞以外，近年發展得如火如荼的靶向治療也多用于肺腺癌患者。作為靶向治療的代表性藥物，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)在非小細胞肺癌的治療中應用最為成熟。目前批準上市的藥物有易瑞沙(吉非替尼)和特羅凱(厄洛替尼)。2005年，ISEL研究隨機比較易瑞沙和安慰劑二線治療非小細胞肺癌，結果在亞裔患者中易瑞沙使腺癌患者的死亡風險下降了20%，顯示TKI在腺癌中的優勢［6］。在隨后進行的一系列回顧性分析中，同樣發現吉非替尼二線治療非小細胞肺癌，腺癌的療效和生存期均明顯優于非腺癌患者。而相似的結果也見于BR-21研究。雖然通過IPASS等研究，我們現在知道決定TKI療效的關鍵因素是EGFR的敏感突變，但同樣不可否認的是腺癌患者有更高的突變率。

2010年，日本學者 Takehito等［7］的薈萃分析發現，吉非替尼在突變陽性的腺癌患者中療效明顯優于突變陽性的非腺癌患者。TKI對突變陽性的非腺癌的療效一直存在爭議，主要因為非腺癌突變陽性的非小細胞肺癌進入臨床試驗的數量很少。在亞洲人群中，表皮生長因子的突變可以在30%的腺癌患者中檢出，但是在非腺癌患者中，檢出率只有2%。在此薈萃分析中，共納入15項研究的33例非腺癌患者，其中27例鱗癌、3例腺鱗癌、1例大細胞癌、2例其他少見的非小細胞肺癌，21例(64%)伴有EGFR敏感突變。結果顯示非腺癌患者有效率(RR)、疾病控制率(DCR)和中位PFS與腺癌相比均有明顯劣勢。即便排除了非敏感突變，非腺癌和腺癌之間的RR、DCR和PFS仍存在統計學差異。作者認為，產生這種差異的原因目前尚不能確定，可能與PIK3CA突變及高表達在鱗癌患者中發生率較高有關［8］。因為先天的組織異質性的存在，且鱗癌、腺癌的不同分化程度在小標本或細胞學標本中的模糊性，約10%的鱗癌、14%的腺癌及50%的大細胞癌在纖維支氣管鏡的標本中難以分類［9］。雖然尚不能否定本研究中部分非腺癌實際上是腺癌，我們仍然可以推測，吉非替尼可能對非腺癌的非小細胞肺癌伴有敏感突變者無效。

Crizotinib是一種間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑，對ALK陽性的晚期非小細胞肺癌有效率可達57%。有研究表明ALK基因拷貝數增加以及EML4-ALK陽性患者仍以肺腺癌更常見［10］。因此，Crizotinib仍被推薦用于EGFR及K-ras突變陰性的肺腺癌患者。

組織學類型對于治療策略的影響主要有兩個方面，一為療效，以培美曲賽和TKI為例，如前所述。另一個重要的因素是安全性。藥物的安全性也存在組織類型的選擇性。貝伐單抗和索拉菲尼是肺癌治療中的兩個重要靶向藥物。在一項Ⅱ期臨床研究中，有9例肺鱗癌患者死于治療相關的毒性反應，主要原因為大咯血、肺出血、肝衰竭等［11］。而一項關于索拉菲尼用于非小細胞肺癌治療的臨床研究于2008年2月提前終止，原因為中期分析沒有生存獲益(10.7個月 vs.10.6個月)，且索拉菲尼治療組鱗癌患者的相關死亡率增加。因此兩者均不推薦用于鱗癌。

綜上所述，在非小細胞肺癌中，鱗癌預后不佳，治療方法不多。靶向治療的發展并沒有給鱗癌患者帶來曙光。鱗癌患者的出路在哪里，這是值得我們深思的問題。對于晚期鱗癌患者，化療仍是其重要的治療選擇。排除培美曲賽，其他三代藥物在鱗癌的治療中仍然有著良好的、不遜于腺癌的療效。根據BR-21的研究，晚期鱗癌患者應用厄洛替尼二線治療，療效優于安慰劑。因此厄洛替尼仍然是晚期鱗癌患者二線治療的重要選擇之一。

我們期待隨著研究的深入，靶向藥物中一定會有適合鱗癌的新藥誕生。

［1］Sakurai H，Asamura H，Goya T，et al.Survival differences by gender for resected non-small cell lung cancer:a retrospective analysis of 12，509 cases in a Japanese Lung Cancer Registry study［J］.J Thorac Oncol，2010，5(10):1594-1601.

［2］Schiller JH，Harrington D，Belani CP，et al.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer［J］.N Engl J Med，2002，346(2):92-98.

［3］Hanna N，Shepherd FA，Fossella FV，et al.Randomized phaseⅢtrial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy［J］.J Clin Oncol，2004，22(9):1589-1597.

［4］Scagliotti GV，Parikh P，von Pawel J，et al.PhaseⅢ study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2008，26(21):3543-3551.

［5］Ramalingam S，Belani C.Systemic chemotherapy for advanced nonsmall cell lung cancer:recent advances and future directions［J］.Oncologist，2008，13(Suppl 1):5-13.

［6］Thatcher N，Chang A，Parikh P，et al.Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced nonsmall-cell lung cancer:results from a randomised，placebo-controlled，multicentre study(Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer) ［J］.Lancet，2005，366(9496):1527-1537.

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［9］Cataluna JJ，Perpina M，Greses JV，et al.Cell type accuracy of bronchial biopsy specimens in primary lung cancer［J］.Chest，1996，109:1199-1203.

［10］Kwak EL，Bang YJ，Camidge DR，et al.Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer［J］.N Engl J Med，2010，363(18):1693-1703.

［11］Johnson DH，Fehrenbacher L，Novotny WF，et al.Randomized phaseⅡtrial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2004，22(11):2184-2191.