選擇素與糖尿病腎病的關系

蔣萍萍，陳軍寧

(桂林醫學院附屬醫院，廣西桂林 541001)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病常見的并發癥，是糖尿病全身性微血管病變表現之一。DN發病機制尚不完全清楚，大量研究表明，DN存在炎性細胞浸潤和炎癥介質水平升高。而黏附分子介導的白細胞與血小板、白細胞與內皮細胞的相互作用是引起炎癥反應、血栓形成和組織損傷的基礎。近年研究表明，選擇素在動脈粥樣硬化、靜脈血栓形成和腫瘤發生等多種疾病中均有致病作用，并將選擇素作為預示疾病的重要信號。本文就選擇素在 DN發病機制中的研究進展作一綜述。

1 選擇素概述

1.1 選擇素的結構 選擇素分子是一種單鏈跨膜糖蛋白，可分為胞膜外區、穿膜區和胞漿區。胞膜外區有較高的同源性和結構類似性，由 3個功能結構域構成:N端的 C型外源凝集素結構域、表皮生長因子樣結構域、補體調節蛋白重復序列。選擇素家族有 P-選擇素(Ps)、E-選擇素(Es)和 L-選擇素(Ls)。

1.2 選擇素的分布與功能 選擇素主要是通過凝集結構域識別配體，識別的配體都是寡糖基團，主要是具有唾液酸化的路易斯寡糖或類似結構的分子。一種寡糖基團可以存在于多種糖蛋白或糖脂分子上，并分布于多種細胞表面，因此選擇素分子的配體在體內分布較為廣泛。Ps集中分布于血小板α顆粒和內皮細胞韋伯潘力氏小體，當血小板或內皮細胞受到刺激活化后，Ps立即被轉運至細胞表面。Es主要集中在毛細血管后微靜脈，表達于活化的內皮細胞表面。Ls分布于大多數白細胞表面，包括淋巴細胞、中性粒細胞、造血細胞、嗜酸性粒細胞等，但主要分布于中性粒細胞表面，可能與其能和內皮細胞上的配體及早接觸有關。大量研究表明，選擇素在介導炎癥過程中白細胞的起始黏附、參與動脈粥樣硬化、參與腫瘤轉移過程、參與缺血—再灌注損傷、參與血栓形成及促進創傷的修復和愈合、參與細胞內外的信號傳遞、參與器官移植免疫排斥反應等都起到了重要作用[1]。

2 選擇素與糖尿病

近年來，選擇素在糖尿病的發病機制中的作用受到學者們的廣泛關注。Gokulakrishnan等[2]研究發現，糖耐量減低者與 2型糖尿病患者Ps水平明顯高于糖耐量正常者，并且Ps水平與血糖濃度呈正相關。Thorand等[3]研究發現，Es是一個很強的獨立預測因素，在 2型糖尿病的發展過程中，Es水平最高的男性群體患病風險是Es水平最低的男性群體的2.6倍，女性是 1.7倍。因此認為，選擇素與糖尿病的發生、發展有著密切的關系。

3 選擇素與DN的關系

DN發病機制尚未完全明確。近年來，免疫學說、炎癥學說備受關注，認為內皮功能紊亂與DN的發生、發展有著密切關系。Ps、Es主要表達于活化的內皮細胞，Ps介導的細胞黏附在機體炎性反應和血栓形成的初期起著主導作用。高血糖可致內皮細胞高度表達Ps及白細胞滾動、黏附增強，胰島素能明顯抑制Ps的表達及其介導的白細胞黏附，故推測DN微血管病變與Ps介導的細胞黏附、血栓形成及促進炎癥有關。目前關于Ps與 DN的關系國內外的報道并不少見。Tarnow等[4]研究發現，1型糖尿病腎病患者紅細胞表達的 Ps水平遠高于 1型糖尿病無并發癥患者及正常人，單核細胞與血小板聚合率、中性粒細胞與血小板聚合率在 1型糖尿病腎病患者中也高于 1型糖尿病無并發癥患者及正常人。Ps、Es在糖尿病患者中被紅細胞大量表達的基礎上，Bavbek等[5]研究發現，糖尿病有蛋白尿患者 Ps、Es水平高于糖尿病無蛋白尿患者及正常人，這說明大量的血小板及高選擇素可能與糖尿病并發癥有關，但還需要進一步的研究來證實。Wong等[6]對 94例 2型糖尿病有腎病并發癥患者及無腎病并發癥患者和 20例正常人研究發現，2型糖尿病患者體內的炎癥反應、血糖水平、血脂代謝三者關系均相互牽連，血清細胞間粘附分子-1(sICAM-1)、sICAM-3、可溶性血管黏附分子-1(sVCAM-1)、PECAM-1、Es、Ps可能是腎臟白細胞聚集和毛細血管血栓形成的促進因素。其中以sVCAM-1血漿濃度最高，并且與尿白蛋白/肌酐比率強烈相關。sVCAM-1被認為是血管內皮損傷的危險因子，高表達的黏附分子可能通過增強血細胞的黏附，造成相應微血管的阻塞和內皮細胞進一步損傷，從而引起糖尿病微血管并發癥的發生。Dehne等[7]研究發現，Es與sICAM-1在腎臟的功能中有著密切的聯系和相互作用。Ls可使未活化淋巴細胞得以進入外周淋巴組織，在腎衰的早期階段血清中的Ls水平與血肌酐濃度有關，推測Ls可能參與了腎衰竭的發生、發展。王芳等[8]研究發現，Ls與 TG、LDL-C等呈顯著相關性，說明 Ls與 TG、LDL-C在促動脈粥樣硬化中具有協同作用。腎臟動脈粥樣硬化可使腎小球發生缺血甚至不可逆性硬化，選擇素與其他因子的相互作用，以至形成腎衰發生的惡性循環。

4 選擇素基因多態性與 DN的關系

DN的發生具有家庭聚集現象及種族差異，說明其發病具有遺傳傾向;同時由于遺傳易感性，糖尿病患者中只有一部分人會發展成為 DN。因此認為，遺傳因素在DN的發病過程中發揮著重要的作用，但是其具體發病機理尚未完全了解。目前，有關選擇素基因多態性與臨床疾病聯系的研究不少，但國內外報道選擇素基因多態性與 DN聯系的方面還是相對較少。近來研究發現，Ps基因多態性與血栓形成存在一定的關系[9，10]，例如 Ps基因 2123C/G、1817T/C、Thr715Pro位點等，DN的發病與血流動力學紊亂有著密切的聯系[11]，血栓形成造成腎纖維化是 DN發病的不可逆性因素。迄今為止，已發現Es基因多態性與多種炎癥性疾病如缺血性腦血管疾病、多發性硬化癥的發生、發展相關，DN被認為是一種長期低度慢性炎癥，推測Es基因多態性在 DN的發病過程中可能有一定的作用。Zak等[12]通過實驗發現，Es基因也與血管內皮損傷和血管粥樣硬化有關，從損傷的內皮細胞濾過的各種分子量的蛋白質刺激腎小管上皮細胞分泌炎癥因子。上述因素都可以在 DN發生、發展的進程中形成相互作用的惡性循環。

DN的發病機制涉及炎癥介質、代謝紊亂、血液流變學指標異常、細胞因子、遺傳因素等多個環節。選擇素與 DN的關系密切，已成為一個新的研究熱點。對選擇素基因多態性研究，不僅有助于在典型的、臨床可鑒別的癥狀出現之前對DN作出準確診斷，還為DN的防治提供了新的手段，也為其基因治療和個體化治療開辟了新途徑。

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