門靜脈血栓形成的機制及診治研究進展

王東琳，王全楚，許麗芝

門靜脈血栓形成（portal vein thrombosis，PVT）是發生在門靜脈系統,包括門靜脈主干及分支、腸系膜上下靜脈和脾靜脈的深部血管阻塞性疾病。近年來隨臨床診斷技術的發展以及認識的深入，PVT檢出率明顯提高，同時在其機制研究和診療方面取得了一定的進展?，F綜述如下。

1 PVT發病情況

門靜脈提供肝臟75%的血供，故肝病患者較易發生PVT，慢性終末期肝病患者合并PVT的發生率為2%～39%[1]。而肝硬化代償期患者血栓形成的發生率在0.6%～16%[2]，門靜脈高壓或肝細胞癌患者其PVT發病率則升高至1/3左右[3]。門脈高壓外科手術后PVT發生率為0.5%～22%[4]，與分流或斷流手術方案無關，也有報道斷流手術后PVT形成率較高，而聯合手術后可降低PVT發生率[5-7]。肝移植術后PVT的發生率為1%～3%[8]。除慢性肝病外，大約5%～10%的PVT患者并無肝硬化病史[9]，多考慮為原發性或全身性因素。局部因素中發現有22%慢性胰腺炎患者發生脾靜脈血栓形成，脾靜脈和胰腺特殊的解剖位置是其主要原因之一[10]。其他研究表明，在患臍帶敗血癥的新生兒以及在成人中急性闌尾炎、膽囊炎、急性壞死性胰腺炎、膽管炎、憩室炎、消化道潰瘍穿孔等均有PVT的發生[11,12]；腹部鈍傷和其它外科手術，包括腹腔鏡膽囊切除術、胃旁路手術、結腸切除術亦可導致急劇的PVT[13,14]。

2 PVT的機制

PVT可分原發性和繼發性兩種，繼發性往往病因明確,而病因不明者稱為原發性或特發性，但多數仍與血液高凝狀態有關。小兒發生的PVT多為原發性，成人則多為繼發性。

2.1 原發性PVT 全身特發性PVT的病因包括遺傳性和獲得性的高凝狀態，遺傳性血栓形成傾向有很多，其中國外報道較多的是第V因子Leiden突變，導致活性蛋白C抵抗而造成血栓，國外約1/2患者系此原因所致。國外另有凝血酶原20210A基因突變后凝血酶活性增高，此兩類病因國內均無[2,15]。約70%的PVT和肝硬化患者的高凝狀態與遺傳因素有關，但也有文獻不支持[16]。國內靜脈血栓形成的遺傳性危險因素最多見的有3個：抗凝血酶Ⅲ缺乏、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏，約占50%。

獲得性的高凝狀態主要為骨髓及外骨髓增殖紊亂（血小板增多癥，紅細胞增多癥，各種血紅蛋白病及骨髓纖維化化生）所致的高凝狀態[17]。有學者認為可能與骨髓多能造血干細胞異常導致血小板功能異常有關[18]。

2.2 繼發性PVT 繼發性PVT的病因主要與門靜脈血流緩慢和遺傳性疾病或繼發性疾病所導致的高凝狀態有關。如門靜脈高壓癥患者因門靜脈血液淤滯，門靜脈系統處于高阻、低流速的狀態。而肝硬化患者肝臟合成蛋白質的功能降低，各種凝血因子和抗凝血酶（包括C蛋白和S蛋白、抗凝血酶Ⅲ）低下，以及清除組織纖溶酶原激活物能力下降[19]，血液處于高凝狀態易形成血栓，也與門靜脈血流減慢、肝臟結構的改變、門靜脈周圍淋巴管炎和纖維化有關。

脾切后血栓形成因素包括：①紅細胞凝集增加，全血粘滯度、血漿粘滯度增加，血小板升高及其凝聚性增加，手術創傷應激、失血、補液不足及術后止血藥物的不當應用等因素所致血液呈高凝狀態；②血管內膜損傷膠原纖維暴露，激活凝血系統,也是促進血栓形成的因素；③脾靜脈殘端盲袋形成，導致血流動力學改變易在脾靜脈首先形成血栓；④脾切后雖然門靜脈系統血流量可減少20%～40%，門靜脈壓力下降，但在斷流術后門靜脈系統血流更為緩慢，易于形成門靜脈血栓[20]，也有研究報道血小板功能異常似遠比血小板數量增多重要。

腹部感染、炎癥、惡性腫瘤因素也是導致PVT的局部危險因素。消化道大部分血液經門靜脈流經肝臟，所以胃腸道和膽、胰腺等的炎癥容易累及門靜脈，導致門靜脈炎，從而繼發血栓形成。腹部惡性腫瘤對門靜脈及其屬支的壓迫導致門靜脈血流緩慢、腫瘤栓子的直接蔓延和其固有的高凝狀態亦會導致PVT。

先天性門靜脈畸形致門靜脈管壁損傷及門靜脈內血流瘀滯、妊娠、口服避孕藥所致的高凝狀態亦可導致PVT的形成。

3 臨床表現

門靜脈血栓形成的臨床表現與其形成的急緩、阻塞部位和程度等因素有關。少數患者血栓形成后可無明顯癥狀，此類患者多系血栓形成于門靜脈主干，且對門靜脈的阻塞呈不完全性，將來可發展為門靜脈高壓癥。當發生難治性腹水與其原發病及肝功能狀況不符或不能用自發性腹膜炎解釋、原因不明的血性腹水、原因不明的麻痹性腸梗阻、嚴重感染后原因不明的外周血血小板計數明顯下降、術中出血較多曾大量應用止血藥物或高血小板者即應警惕該病發生。

3.1 急性期 發病突然，肝硬化者在原有肝內阻塞的門靜脈高壓基礎上，增加了肝前阻塞性因素，向肝門靜脈血流量更少而加重肝功能損害和門靜脈高壓，導致難以控制的復發性上消化道出血和腹水，如不能及時得到正確的診斷和治療，病情繼續進展少數患者可出現腸壞死，繼而發生腹膜炎、腹膜刺激征和腸鳴音消失等，腹腔穿刺可見血性腹水，此時病情較為兇險，病死率高達50%[21]。如急性血栓形成僅累及腸系膜上靜脈，可有腹痛、腹脹、嘔吐、血便等，腹痛常較劇烈，但腹部體征并不明顯，出現腹痛癥狀與體征不符的情況。

3.2 亞急性期 當內臟靜脈側支循環逐漸形成或血栓未完全阻塞靜脈管腔時，可因胃腸道瘀血和肝臟門靜脈血流灌注不足，出現不易緩解的腹脹、腹瀉、惡心、嘔吐、上腹部隱痛、頑固性腹水等，不規則性或持續性原因不明的發熱癥狀可持續數天或數周、而不發生腸壞死，進展為亞急性期。

3.3 慢性期 當大量內臟靜脈側支循環建立，一部分患者形成門靜脈海綿樣改變，即進入慢性期。此過程一般需要1～2年時間，此期的癥狀多與門靜脈高壓癥有關，食管胃底靜脈曲張破裂出血、脾腫大、肝功能衰竭、腹水增加且消退較慢等成為主要的臨床表現。

基于工作過程的項目化課程教學遵循以工作過程為導向的原則，以實際工作為基礎，以項目為載體，以技能訓練為主線，整理融合教學內容，學生通過完成項目任務實現學習目標。

無論亞急性期還是慢性期，都可以在某一誘發因素的作用下再次進入門靜脈血栓形成的急性期而危及生命。

4 輔助檢查

4.1 實驗室檢查 PVT患者特發性病因可通過檢測蛋白C、蛋白S、抗凝血酶，活性蛋白C阻抗試驗來判斷V因子與Ⅷ因子有無異常。PVT形成后可有非特異性的白細胞增多，而脾切除術后24 h大多有血小板回升，一般術后1～3周達到最高值，1個月后開始下降,特別是一些血液病切脾后上升明顯，當血小板上升到500×109/L以上時，血栓形成的可能性明顯增加，但并無特異性，故應嚴密動態監測患者凝血狀態和血小板總數。筆者認為，血清D-二聚體的升高對于判斷血栓形成的過程有其重要的意義。

4.2 影像學檢查 彩色多普勒超聲被認為是有效、最經濟、無創性的PVT首選檢查方式，彩色血流探頭可實時顯示長段靜脈內的情況，還可根據Yerdel的分級方法判定血管腔狹窄的程度及血栓分布情況，檢查的敏感性和特異性達90%以上。但彩色多普勒對于附壁的一些小血栓診斷困難，也很難區分管腔重度狹窄與完全閉塞。

CT可以同時觀察門靜脈和肝臟的病變，小的血栓在CT上表現為充盈缺損，當門靜脈完全阻塞時在增強CT上表現為“雙軌征”。CT的缺陷在于不能顯示門靜脈血栓的縱軸，也不能很好地顯示肝內門靜脈。經頸靜脈門靜脈造影為有創檢查，但可以精確地顯示門靜脈血栓的延伸、具體部位和門靜脈的狹窄程度。

實時灰階超聲造影是近年來發展起來的一項新技術，可顯著提高微小血管內血流信號的檢出率。通過管腔內是否出現造影劑灌注，動態顯示微氣泡的流動，清晰勾勒出血栓的邊界，明確殘存管腔的內徑，直觀地顯示門脈系統管腔的狹窄程度，并可有效的區別瘤栓與血栓。

多排螺旋CT(MDCT)三期動態增強掃描的直接征象是門靜脈內充盈缺損，這是診斷的必要條件。但需與造影劑不均質混和的血流形成的假象及層流現象相鑒別。繼發的間接征象主要見于慢性的門靜脈血栓形成者，包括門靜脈海綿樣變，其本質是代償性向肝性的門靜脈側支循環，由于這些廣泛的纖細側支循環致血管曲張，形成海綿樣外觀，該征象是肝外型門靜脈阻塞的特征表現，是診斷門靜脈慢性閉塞的強有力佐證。相關的間接征象包括脾臟術后缺如、膽囊壁增厚、膽石癥、膽管擴張和腸梗阻等表現。

有條件者還可行門靜脈造影磁共振成像（MRAP）則漏診率可減少到最低。總之，兩種及兩種以上影像學檢查方法聯合使用可以減少誤診的概率[22]。

5 治療策略

5.1 藥物治療 抗凝、祛聚、溶栓治療目前已經被認為是治療門靜脈血栓的基本方法[23,24]。一旦診斷確立,早期抗凝、溶栓治療會對患者的預后有著積極的意義，可以使部分患者免于手術。

適合抗凝治療的患者包括：急性門靜脈血栓、近期曾行門體分流術的患者、高凝狀態的患者，對于急性門靜脈血栓，抗凝可以使80%以上的阻塞門靜脈完全或大部分再通，亦有人建議抗凝時間至少應持續6個月[22]。大劑量的復方丹參可改善微循環[25]，而低分子肝素具有抗凝功效，并可降低引起肝素誘導的血小板減少癥，低分子右旋糖酐有祛聚功效，靜脈治療20 d后，可改為繼續口服潘生丁、阿司匹林和或華法令抗凝、祛聚藥物，堅持至療程后3～6個月,治療期間可給予足夠量的抗生素預防繼發感染。2009年的《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》，提出Rivaroxaban可預防靜脈血栓栓塞癥，亦有借鑒意義。

溶栓是急性門靜脈血栓治療的另一選擇，同時還可避免經外周靜脈使用抗凝劑的一些不良反應[26]。對于無溶栓禁忌證患者，可外周靜脈或DSA門靜脈滴注尿激酶，血栓形成3 d之內（特別是24 h之內）的新鮮血栓是最好的適應證。如合并顱內出血、后腹膜血腫、合并出血傾向的內科疾病等患者需綜合考慮后再行處理。目前介入置管灌注溶栓藥物溶栓的經驗已應用于脾切除術后及肝硬化合并PVT的患者[27]。經皮途徑的介入治療，操作相對簡單、費用低，但大量腹水及凝血功能障礙者禁忌[28,29]。經頸靜脈途徑介入治療,通過經頸靜脈肝內門體分流術（TIPS）局部碎栓加溶栓球囊擴張，操作相對復雜，費用高，但成功率較高[30]。

迄今為止，還沒有形成一個廣泛接受的指南來指導門靜脈血栓的抗凝及溶栓治療。中華醫學會外科學分會血管外科學組制定的DVT診斷和治療指南對PVT的診療可能有借鑒意義[31]。

5.2 手術治療 當無創治療無效的時候可以考慮有創治療[32]。對于機化的、難治性的、引起門靜脈狹窄的血栓，可以選擇球囊成形術或支架置入。其他門靜脈再通的機械方法包括：血栓清除術、抽吸式血栓清除術、藍式血栓清除術等。這些方法的優點是能迅速解除阻塞,減少致命并發癥；缺點是造成門靜脈局部損傷，血栓可復發。國內有根據栓子累及范圍及程度不同，選擇行取栓、架橋術，并報道利用Fogarthy氣囊取出腸系膜上靜脈主干血栓的成功例子[33,34]。

剖腹探查并非是治療的首選，但非手術治療期間若出現腹膜炎體征，應立即剖腹探查并行搶救性治療，以防腸壞死等情況發生。腸系膜靜脈血栓形成所致的腸缺血不同于腸系膜動脈栓塞，缺血腸管與正常腸管之間的分界在疾病初期是不能確定的，而且隨著病情進展和臨床藥物治療會有改變。手術的原則是將壞死腸管及其系膜一并切除，腸切除時腸系膜的處理應在含血栓血管的近端切斷結扎，避免血栓殘留，手術后采用抗凝治療預防血栓再次形成十分必要。有文獻報道，在某些情況下，手術中仍不能完全正確的判斷腸管壞死的分界部位時，可以在第1次手術后的24 h內行二次剖腹探查[35]。針對手術中血栓的處理，如果血栓形成時間較短（一般<3 d）且范圍局限,可以進行腸系膜上靜脈切開取栓。同時還要考慮到血栓形成的原因，由腹腔內局部因素（包括手術干擾、腹腔感染等）所導致的血栓形成往往起源于門靜脈系統主干，取栓效果顯著。而全身性疾病繼發高凝狀態所導致的靜脈血栓形成則起源于系膜微小靜脈，再蔓延到門靜脈系主干大血管，取栓效果不佳，可考慮行門靜脈取栓同時行門靜脈置管持續肝素滴注。

6 后續處理及預后

嚴格禁止吸煙。煙中尼古丁可導致末梢血管收縮，血流量減少，血管內膜變化引起膽固醇沉積。監測出凝血傾向：應嚴密觀察有無臨床出血傾向和出血發生。注意有無牙齦、皮膚、黏膜的自發出血。觀察尿液、大便、痰液的顏色等。定期進行凝血時間檢測。適量活動：從解剖結構上看，PVT不易引起肺栓塞的發生，故可矚患者避免長時間保持同一個姿勢，逐日增加活動量。

門靜脈血栓的預后與其病因有密切關系。在成人10年生存率約為38%～60%，大多數患者死于基礎?。ㄈ绺斡不蛺盒阅[瘤），非肝硬化門靜脈血栓患者病死率明顯低于肝硬化者。在兒童,因惡性腫瘤和肝硬化的發病率較低，10年生存率>70%[36]。

綜上所述，隨著影像學診斷技術的提高，PVT的發病率呈上升趨勢，治療方法從有創到微創，技術也日趨成熟。臨床醫師需提高對門靜脈血栓疾病的認識。對有可能發生PVT的高危人群進行監測檢查，采取一定的預防措施。一旦發現PVT，應根據具體情況，采取不同的治療方案，并不斷總結經驗，爭取早日確定明確的診斷與治療規范。

[1]Molmenti EP,Roodhouse TW,Molmenti H,et al.Thrombendvenectomy for organized portal vein thrombosis at the time of liver transplantation[J].Ann Surg,2002,235(2):292-296.

[2]Amitrano L,Guardascione MA,Brancaccio V,et al.Risk factors and clinical presentation of portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis[J].J Hepatol,2004,40:736-741.

[3]Sarin SK,Sollano JD,Chawla YK,et al.Consensus on extrahepatic portal vein obstruction[J].Liver Int,2006,26(6):512-519.

[4]Maalouf M,Papasavas P,Goitein D,et al.Portal vein thrombosis after laparoscopic splenectomy for systemic mastocytosis:a case report and review of the literature[J].Surg Laparosc En-dosc Percutan Tech,2008,18(2):219-221.

[5]朱雄偉，陳剛亮，王 強，等.門靜脈高壓癥脾切除術后持續性發熱原因的探討及處理[J].中國普通外科雜志，2004，14(2)：131-133.

[6]姚戈冰，王 青，段 穎，等.門靜脈高壓癥術后門靜脈血栓形成相關因素分析[J].肝膽外科雜志，2006，17(3)：184-188.

[7]孫勇偉，吳志勇.門靜脈高壓癥外科手術后門靜脈系統血栓形成[J]. 腹部外科雜志，2007，20(4)：203-204.

[8]Sainz-Barriga M,Baccarani U,Risaliti A,et al.Successful minimally invasive management of late portal vein thrombosis after splenectomy due to splenic artery steal syndrome following liver transplantation:a case report[J].Transplant Proc,2004,36(3):558-559.

[9]Valla DC,Condat B,Lebrec D.Spectrum of portal vein thrombosis in the West[J].J Gastroenterol Hepatol,2002,17(Suppl 3):S224-S227.

[10]Agarwal AK,Raj Kumar K,Agarwal S,et al.Significance of splenic vein thrombosis in chronic pancreatitis[J].Am J Surg,2008,196(2):149-152.

[11]Witte CL,Brewer ML,Witte MH,et al.Protean manifestations of pylethrombosis.A review of thirty-four patients[J].Ann Surg,1985,202(2):191-202.

[12]Sheen CL,Lamparelli H,Milne A,et al.Clinical features,diagnosis and outcome of acute portal vein thrombosis[J].QJM,2000,93(6):531-534.

[13]Abdelrazeq AS,Dwaik MA,Aldoori MI,et al.Laparoscopyassociated portal vein thrombosis:description of an evolving clinical syndrome[J].J Laparoendosc Adv Surg Tech A,2006,16(1):9-14.

[14]Poultsides GA,Lewis WC,Feld R,et al.Portal vein thrombosis after laparoscopic colectomy:thrombolytic therapy via the superior mesenteric vein[J].Am Surg,2005,71(8):856-860.

[15]Amitrano L,Brancaccio V,Guardascione MA,et al.Inherited coagulation disorders in cirrhotic patients with portal vein thrombosis[J].Hepatology,2000,31(2):345-348.

[16]Mangia A,Villani MR,Cappucci G,et al.Causes of portal venous thrombosis in cirrhotic patients:the role of genetic and acquired factors[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2005,17(7):745-751.

[17]Chait Y,Condat B,Cazals-Hatem D,et al.Relevance of the criteria commonly used to diagnose myeloproliferative disorder in patients with splanchnic vein thrombosis[J].Br J Haematol,2005,129(5):553-560.

[18]Lederman HM,Fieldston E.Splenic and portal vein thrombosis following laparoscopic splenectomy in a pediatric patient with chronic myeloid leukemia[J].Sao Paulo Med J,2006,124(5):275-279.

[19]Violi F,Ferro D,Basili S,et al.Hyperfibrinolysis resulting from clotting activation in patients with different degrees of cirrhosis[J].Hepatology,1993,17(1):78-83.

[20]柯茂林，黃 韜，王國斌.脾切除后門脈系統血栓形成的相關因素分析[J].中華肝膽外科雜志，2005，11(5)：348-349.

[21]Kashyap AS,Kashyap S,Warshauer DM,et al.Mesenteric venous thrombosis[J].Am J Roentengenol,2002,179(10):1072-1073.

[22]Valla DC,Condat B.Portal vein thrombosis in adults:pathophysiology,pathogenesis and management[J].Journal of Hepatology,2000,32(9):865-871.

[23]Sogaard KK,Astrup LB,Vilstrup H,et al.Portal vein throm-bosis;risk factors,clinical presentation and treatment[J].BMC Gastroenterol,2007,7(1):34-38.

[24]Malkowski P,Pawlak J,Michalowicz,et al.Thrombolytic treatment of portal thrombosis[J].Hepatogastroenterology,2003,50(20):2098-2100.

[25]焦栓林，申德林，王全楚，等.大劑量丹參注射液治療肝硬化門脈高壓脾切除術后血小板增多癥[J].實用醫藥雜志，2007，24(7):889.

[26]Schafer C,Zundler J,Bode JC.Thrombolytic therapy in patients with portal vein thrombosis:case report and review of the literature[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2000,12(10):1141-1145.

[27]Senzolo M,Cholongitas E,Tibballs J,et al.Transjugular intrahepatic portosystemic shunt in the management of ascites and hepatorenal syndrome[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2006,18(11):1143-1150.

[28]Lopera JE,Correa G,Brazzini A,et al.Percutaneous transhepatic treatment of symptomatic mesenteric venous thrombosis[J].J Vasc Surg,2002,36(5):1058-1061.

[29]瞿旭東，王建華，顏志平，等.經皮穿肝內靜脈途徑溶栓術對門靜脈血栓的治療價值[J].中國臨床醫學，2010，(1)：47-50.

[30]Sze DY,O′Sullivan GJ,Johnson DL,et al.Mesenteric and portal venous thrombosis treated by transjugular mechanical thrombolysis[J].Am J Roentgenol,2000,175(3):732-734.

[31]中華醫學會外科學分會血管外科學組.深靜脈血栓形成的診斷和治療指南[J]. 中華普通外科雜志，2008，23（2）：235-238.

[32]Uflicker R.Applications of percutaneous mechanical thrombectomyin trans jugular intrahepatic portosystemic shunt and portal vein thrombosis[J].Tech Vasc Interv Radiol,2003,6(1):59-69.

[33]張同琳，修典榮，宋世兵，等.肝移植術中門靜脈血栓和瘤栓的處理[J].中華普通外科雜志，2006，21(6):387-389.

[34]張學民，張小明，李清樂.腸系膜靜脈血栓形成的診斷及治療[J].中華普通外科雜志，2007，20(10):793-795.

[35]Olson MM,Ilada PB,Apelgren KN.Portal vein thrombosis[J].Surg Endosc,2003,17(8):1322-1326.

[36]Adan S,Mark R,Andew T.Portal Vein Obstrution[OB/DL].http://www.emedicine.com/med/topic1891.htm.