環磷酰胺聯合糖皮質激素五日療法治療狼瘡性腎炎

江彬彬，孫樂棟，劉曉紅，焦 晶，宋來濤

狼瘡性腎炎（LN）是系統性紅斑狼瘡（SLE）的一種常見的嚴重的內臟損害，是決定SLE預后最重要的因素[1]，采用糖皮質激素和免疫抑制劑治療已成為共識。環磷酰胺（CTX）聯合激素仍是目前推薦的治療LN的一線方案[2]。但是環磷酰胺的劑量和用法不一，如何能更好地發揮環磷酰胺的治療作用，減少不良反應，筆者進行了新的嘗試，采用了新的給藥方法（五日療法），現報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 治療對象為63例2001-01～2009-01收治的狼瘡性腎炎患者 （所有患者資料均來自解放軍第88醫院皮膚科），均符合1982年美國風濕病協會修訂的SLE診斷標準4條以上，同時具有腎臟損害（血尿、蛋白尿、腎功能損害）表現。其中男9例，女54例；年齡18～58歲，平均25.6歲；病程4個月至10年，平均2.3年。所有患者隨機分為試驗組33例（A）和對照組30例（B）。兩組患者年齡、性別、病程及病情進行比較均無顯著性差異。排除條件：重癥狼瘡患者，如狼瘡腦病、狼瘡血液危象，或合并嚴重感染者不予入選，有肝臟病變、妊娠、預期依從性差者也不入選。

1.2 治療方法 根據病情輕重選用激素的起始劑量，潑尼松的起始劑量為0.8～1 mg/kg·d，根據病情好轉情況逐漸減量，一般服用6～8周后逐漸減量，通常每 2～3周減量5 mg，遞減至20 mg/d然后每2～3周減2.5 mg，服用10～15 mg時作為維持量。激素應用的同時加用環磷酰胺靜脈滴注（檢查血尿常規、肝腎功能正常）。試驗組：環磷酰胺200 mg+0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注1次/d，滴速控制在1～2 h，連續使用5 d后停用環磷酰胺，為1療程，休息5 d后，患者在復查血尿常規、肝腎功能無異常的情況下繼續給予第2療程，根據患者病情變化，連續給予3～4個療程。對照組：環磷酰胺1 g/次，使用1 d，1個月為1療程，使用3～6個療程。

1.3 觀察指標 治療前、治療期及追蹤期間觀察的項目有血尿常規、尿蛋白、肝腎功能、抗核抗體及抗雙鏈DNA抗體滴度、血沉和補體C3、C4。觀察時間半年，記錄所有發生的不良反應并及時進行處理。

2 結 果

2.1 兩組治療前后各指標變化情況 臨床主要體征如發熱消失時間、關節痛消失時間、皮疹消退時間試驗組早于對照組，但無統計學差異。而3療程結束時實驗室指標恢復時間兩組比較相差顯著，見表1。

表1 兩組實驗室指標恢復正常時間（±s，d）

表1 兩組實驗室指標恢復正常時間（±s，d）

與對照組比較，*P<0.05

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2.2 不良反應 試驗組出現2例鵝口瘡，2例血壓升高，5例胃腸道反應，未見白細胞減少、出血性膀胱炎和帶狀皰疹。對照組：4例胃腸道反應，1例血壓升高，2例糖尿病征象，2例鵝口瘡，3例白細胞減少，1例出血性膀胱炎，1例帶狀皰疹。

3 討 論

系統性紅斑狼瘡是一種自身免疫性疾病，該病患者由于免疫耐受機制的障礙，對自身抗原成分產生免疫反應并導致多器官、系統的損傷。腎臟是常見受累器官，在疾病的發生發展過程中，體液免疫發揮主要作用。目前認為靜脈應用環磷酰胺是治療狼瘡性腎炎的一線藥物。環磷酰胺免疫抑制作用較強，它主要的免疫抑制機制是使T及B淋巴細胞絕對數目減少，早期對B淋巴細胞更明顯，減少B淋巴細胞分泌抗體，同時抑制T淋巴細胞介導的非特異性炎癥反應，減少或阻止免疫復合物在腎小球沉積、干擾細胞增殖[3]。有研究報道激素聯合環磷酰胺治療狼瘡性腎炎較單一應用激素能夠更快更有效地緩解腎臟病變，控制腎功能進一步惡化、降低疾病復發傾向并且不增加不良反應發生率[4]。然而，環磷酰胺的應用劑量和方法有很大差別，如何更好地發揮環磷酰胺的作用，筆者對環磷酰胺的劑量和方法進行了改進和臨床研究，采用了新的給藥方法（即五日療法），取得了較滿意的療效。Houssiau等[5]在對歐洲狼瘡性腎炎試驗（簡稱ELNT）患者的延長隨訪進行多因素分析中得出結論：對治療的早期反應是腎臟良好預后的一個標志點。而且近期療效的提高可以使激素盡快減量，減少激素的用藥總量，減少激素的不良反應。本文試驗組快速誘導緩解明顯優于對照組，可能與試驗組同等時間內環磷酰胺的累積量較大有關 （試驗組1個月CTX總量為3 g，對照組為1 g），將較大劑量集中在短時間內注射，頗符合沖擊治療的原則。兩組中均有部分不良反應的發生，但是試驗組未見血細胞下降，出血性膀胱炎等較嚴重的不良反應，而且不良反應程度較輕，基本不影響沖擊治療的進行，這可能與每次環磷酰胺用量較小有關。Romas等[6]提出減少CTX沖擊量可以減少其不良反應。本文試驗組與對照組相比，其優勢在于：①同等治療時間內CTX累計用量較大，起效快，但所需總量較小，不良反應發生率低；②激素開始減量的時間提前，減少了激素總的用量，有利于減少激素的不良反應；③明顯縮短了療程，減輕了患者的痛苦。

總之，環磷酰胺五日療法起效快，快速誘導緩解，激素和環磷酰胺的使用總量相對減少，毒不良反應未見增加，是值得臨床推廣和應用的治療狼瘡性腎炎的較為理想的方案。

[1]王海燕.系統性紅斑性狼瘡性腎炎[M]，見腎臟病.第2版.北京：人民衛生出版社，1996.861.

[2]Flanc RS,Roberts MA,Strippoli GF,et al.Treatment of diffuse proliferative lupus nephritis:a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Am J Kidney Dis,2004,43（2）:197-208.

[3]Amano H,Morimoto S,Kaneko H,et al.Effect of intravenous cyclophosphamide in systemic lupus erythematosus:relation to lymphocyte subsets and activation markers[J].Lupus,2000,9(1):26-32.

[4]Illei GG,Grane M,Austin HAI,et al.Combining pulse cyclophosphamide with pluse methylprednisolone improves long-term renal outcome in patients with lupus nephritis without added toxicity[J].Ann Intern Med,2001,135(3):248-257.

[5]Houssiau FA,Vasconcelos CD,Cruz D,et al.Early response to immunosuppressive therapy predicts good renal outcome in lupus nephritis:lessons from long-term follow-up of patients in the Euro-Lupus Nephritis Trial[J].Arthritis Rheum,2004,50(12):3934-3940.

[6]Ramos PC,Mendes MJ,Ames PRJ,et al.Pulse cyclophosamide in the treatment of neuropsy chiatric systemic lupus erythematosus[J].Clin Exp Rheumatol,1996,14(3):259-299.