治療良性前列腺增生癥的植物藥研究進(jìn)展

盛樹東

(揚州環(huán)境資源職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)院，江蘇揚州225127)

良性前列腺增生癥(BPH)是以前列腺中葉增生為實質(zhì)改變的一組癥候群，是老年男性的常見病。BPH的原因迄今尚未完全闡明，但證實功能睪丸存在及年齡增長是兩個必備條件。在現(xiàn)代治療BPH的藥物中，除激素類、α-受體阻滯劑、5α-還原酶抑制劑等藥物外，植物藥以其注重整體、治補(bǔ)兼具、副作用小、療效穩(wěn)定持久、無性功能損害和女性化反應(yīng)的優(yōu)勢，在BPH治療領(lǐng)域占有重要地位［1］，尤其對一、二期BPH具有很好的治療效果。現(xiàn)將其研究進(jìn)展綜述如下。

1 臨床研究

1.1 鋸葉棕提取物 目前國外已上市的鋸葉棕制劑主要有伯泌松、柏諾特膠囊、吾真寧片、保律治、抗前列、奧復(fù)康片、西發(fā)通等，部分藥品已進(jìn)入中國市場。伯泌松是從鋸葉棕中提取的n-乙烷類固醇，多項臨床研究(包括雙盲研究)證實其對BPH療效及耐受性良好。柏諾特治療良性前列腺增生安全、有效，與常用的非那雄胺相比，對患者性功能和血清前列腺特異性抗原影響小。Hizli等［2］用鋸葉棕果實提取物320 mg/d治療BPH，證實其療效與坦索羅辛相當(dāng)，而不良反應(yīng)明顯減少。

1.2 非洲臀果木提取物 通尿靈是非洲臀果木的提取物制劑，對改善輕、中度BPH患者主客觀癥狀和提高生活質(zhì)量有明顯效果。一項18個隨機(jī)臨床研究(1 562例BPH患者)證實，通尿靈組國際前列腺癥狀評分(IPSS)和最大尿流率(Qmax)改善方面明顯好于安慰劑組［3］。3 508例BPH患者口服通尿靈50 mg，每日2次，8周后患者IPSS評分平均值、最大尿流率(MFR)均有明顯提高，剩余尿量明顯減少，244例患者B超前列腺體積較治療前顯著減小。

1.3 大蕁麻根甲醇提取物 研究證實，大蕁麻根甲醇提取物在7 d內(nèi)對前列腺上皮細(xì)胞的生長有明顯抑制作用。國外有研究采用160 mg鋸葉棕果實提取物和120 mg大蕁麻根提取物制成的膠囊治療BPH，其療效與非那雄胺相似，能明顯改善癥狀，不良反應(yīng)(頭痛、射精量減少等)較非那雄胺輕。

1.4 甲醇提取物 研究發(fā)現(xiàn)20%甲醇提取物治療BPH效果顯著，抑制率可達(dá)51.4%。20%甲醇提取物中的多糖對前列腺上皮細(xì)胞生長有顯著抑制作用。符偉軍等［4］采用隨機(jī)對照法觀察了前列康片治療BPH的臨床療效，將BPH患者80例隨機(jī)分為治療組和對照組，療程均為90 d。結(jié)果治療組IPSS、生活質(zhì)量評分(QOL)、Qmax明顯改善且明顯優(yōu)于對照組，總有效率為93.3%。有學(xué)者對96例BPH患者采用舍尼通治療，服藥后IPSS平均下降7.82分、QOL下降1.58分、殘余尿量減少 23.78 ml、前列腺體積(Vp)減少 1.56cm3，血壓、心率無明顯變化［5］。應(yīng)群芳等［6］采用前列康治療BPH，夜尿次數(shù)、殘余尿量均顯著下降，總有效率86.7%。

2 基礎(chǔ)研究

英國學(xué)者的研究證實，穗花牡荊果實(VACF)提取物對反映前列腺疾病不同階段和敏感性的前列腺上皮細(xì)胞株BPH-1、LNCaP和PC-3生長具有明顯的抑制作用，可誘導(dǎo)其凋亡。洪寅等［7］發(fā)現(xiàn)桂枝水提物可明顯降低BPH模型大鼠前列腺濕重與前列腺指數(shù)，顯著改善前列腺病理組織學(xué)變化。劉春棋等［8］報道，葛根素可通過降低睪酮(T)和雌二醇(E2)水平治療丙酸睪酮誘發(fā)的去勢小鼠前列腺增生，認(rèn)為可能機(jī)制是調(diào)節(jié)性激素平衡。補(bǔ)腎活血方可以縮小增生前列腺腺體體積，并抑制前列腺組織(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)表達(dá)，進(jìn)而抑制前列腺增生［9］。QIN等［10］從鳳尾草20%乙醇提取浸膏中共分離得到10余種化合物，篩選出至少3種對前列腺細(xì)胞有強(qiáng)效抑制作用的化合物。Liu等對靈芝醇B的藥理作用進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其具有5-α還原酶抑制劑的作用，可與雄激素受體結(jié)合，抑制LNCaP細(xì)胞生長及腹側(cè)前列腺增生。Steenkamp等對5種文獻(xiàn)報道的對治療前列腺有益的植物水提物和乙醇提取物粗品進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)乙醇提取物抑制COX-1、催化前列腺素生物合成的活性最強(qiáng)。何銀等［11］研究發(fā)現(xiàn)，石榴皮提取物對丙酸睪酮小鼠BPH模型具有一定的治療作用，其作用機(jī)制可能是抑制5α-還原酶活性及調(diào)節(jié)機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)。松花粉提取物具有抑制大鼠前列腺增生作用，其主要靶細(xì)胞可能是前列腺上皮細(xì)胞［12］。山綠茶總黃酮可誘導(dǎo)前列腺細(xì)胞凋亡，抑制前列腺增生，對其超微結(jié)構(gòu)有明顯的改善作用［13］。大豆異黃酮可通過調(diào)節(jié)前列腺組織凋亡基因與抗凋亡基因的表達(dá)而抑制前列腺增生［14］。強(qiáng)水溶性的3'-大豆苷元磺酸鈉對丙酸睪酮所致小鼠BPH具有顯著的拮抗作用，治療12 d后與模型組相比，前列腺濕重及前列腺指數(shù)出現(xiàn)劑量依賴性降低，其機(jī)制可能為降低小鼠血清T、E2含量及T/E2比值［15］。前列腺增生時前列腺特異性酸性磷酸酶(PAP)表達(dá)水平升高，姜黃生姜醇提物低、中、高劑量均可降低幼齡SD大鼠PAP水平，中、高劑量對側(cè)葉、背葉前列腺生長均有明顯抑制作用，而對腹葉抑制僅在高劑量時明顯［16］。成亮等［17］報道，參桂提取物高、中劑量組連續(xù)4周灌胃可抑制丙酸睪丸酮所致的大鼠前列腺增生，尿動力學(xué)參數(shù)明顯改善(尿程延長、尿量增加、剩余尿量減少、排尿閾值壓均有下降)，明顯降低前列腺濕重、濕重指數(shù)、干重及干重指數(shù)。陳志強(qiáng)等發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以抑制大鼠前列腺細(xì)胞增殖。亞麻籽木脂素各劑量均可使丙酸睪酮所致BPH大鼠前列腺上皮變薄，腺腔內(nèi)分泌物減少，間質(zhì)減少，血清PAP活力顯著降低［18］。

3 作用機(jī)制研究

3.1 影響前列腺增生細(xì)胞凋亡與增殖 Bcl-2基因家族是公認(rèn)的與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)的調(diào)控基因，該基因家族包含兩類功能相反的基因，一類是抑制細(xì)胞凋亡的基因如Bcl-2，另一類為包含bax等在內(nèi)的促進(jìn)細(xì)胞凋亡基因。Bcl-2和bax的表達(dá)比率失衡可造成細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)系統(tǒng)失控。增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)近年來已成為反映細(xì)胞增殖狀態(tài)的標(biāo)志物。大豆異黃酮等可通過減少前列腺組織中PCNA和Bcl-2表達(dá)、上調(diào)bax表達(dá)而影響B(tài)PH組織細(xì)胞的凋亡和增殖，從而抑制前列腺增生［14］。

3.2 影響細(xì)胞生長因子水平 目前認(rèn)為雄激素需通過細(xì)胞生長因子調(diào)控前列腺細(xì)胞的生長。在與前列腺增生有關(guān)的生長因子中，成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)家族中的堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)和角化生長因子(KGF)、表皮生長因子(EGF)、胰島素樣生長因子(IGF)等能刺激前列腺細(xì)胞增殖，另外還有抑制生長因子TGF-β，其中bFGF為前列腺組織中的主要生長因子。非洲臀果木提取物等對bFGF引起的前列腺細(xì)胞的生長有抑制作用。大豆異黃酮可降低IGF-1、EGF、VEGF 和 bFGF 水平，提高 TGF-β 水平［19］。

3.3 抑制雄激素 ①抑制5-α還原酶:睪酮需經(jīng)5-α還原酶轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮(DHT)之后方能發(fā)揮其生物效應(yīng)。前列康、伯泌松、蕁麻提取物、靈芝醇B等具有5-α還原酶抑制劑的作用;②作用于雄激素受體(AR):舍尼通、伯泌松等可特異性阻斷DHT與AR結(jié)合，收縮膀胱平滑肌，舒張尿道平滑肌。阿克替苷可通過抑制AR在前列腺上皮細(xì)胞核的表達(dá)，使AR減少，DHT與AR的結(jié)合受到抑制，從而減少了DHT在腺體內(nèi)的積累，進(jìn)而抑制前列腺增生;③促進(jìn)性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)合成:SHBG可抑制前列腺與雄激素的結(jié)合，降低雄激素對前列腺的作用。大豆異黃酮可促進(jìn)SHBG的合成，提高細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞外SHBG的水平，

3.4 抑制雌激素 ①抑制芳香化酶:芳香化酶是雄激素轉(zhuǎn)化成雌激素的限速酶，抑制芳香化酶能減少雌激素水平。異株蕁麻甲醇提取物中的石竹素、熊果酸、脂肪酸等對芳香化酶有中度的抑制作用;②調(diào)節(jié)雌雄激素水平:雌激素是前列腺纖維基質(zhì)生長的刺激因子。體積較大的前列腺增生患者血E2水平也較高。前列舒通能降低FSH、LH、E2水平，升高T及T/E2比值，通過調(diào)節(jié)垂體—性腺軸功能治療BPH［20］;③選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)作用:植物雌激素為雌激素受體(ER)部分阻斷劑，劑量較大時可與雌激素受體(ER)結(jié)合，發(fā)揮弱雌激素作用;劑量較小時可競爭性結(jié)合ER從而發(fā)揮雌激素的拮抗作用。

3.5 其他 黃柏的有效成分小檗堿類，具有α1-受體阻滯作用，可消退炎癥，減輕尿道阻力，從而能夠增加尿流率。伯泌松在體外抑制花生四烯酸反應(yīng)鏈的主要酶磷脂酶A2、環(huán)氧酶和脂氧酶從而抑制前列腺素和白三烯的生成，產(chǎn)生抗水腫和抗炎作用。異株蕁麻根中的一些親脂性成分如甾體類和酚類化合物能夠抑制前列腺上Na+-K+-ATP酶活性，從而抑制前列腺細(xì)胞的代謝與生長。一氧化氮合酶(NOS)活性降低可能是BPH的年齡依賴性發(fā)病原因之一。消癃通閉膠囊可明顯增加前列腺中NOS神經(jīng)纖維的含量，從而松弛前列腺平滑肌的張力，改善BPH的臨床癥狀。

近年來，植物藥針對前列腺增生病因方面的實驗研究取得了可喜的進(jìn)展，作用機(jī)制的研究已深入到細(xì)胞和分子水平，但存在著BPH的動物模型造模方法單一、觀察指標(biāo)單一、研究標(biāo)準(zhǔn)欠統(tǒng)一、臨床研究不規(guī)范等問題;對BPH的動力學(xué)因素和靜力學(xué)因素研究視域和深度還不夠，尚需從基因轉(zhuǎn)錄、蛋白表達(dá)等方面多角度、多層次地對其作用機(jī)制進(jìn)行探討。另外，目前仍然缺乏高質(zhì)量、大規(guī)模、安慰劑對照的長程臨床試驗進(jìn)一步檢驗植物藥療法的有效性和安全性。建立與人類BPH病因、病理類似的動物模型，優(yōu)化制劑，強(qiáng)化及完善植物藥提取工藝，制定科學(xué)合理的研究方法和療效標(biāo)準(zhǔn)是當(dāng)前研究急需解決的問題。

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