膀胱癌的性別差異及其主要危險因素分析

鐘 浩，李 博

(山東大學附屬省立醫院，濟南250021)

膀胱癌的一個非常顯著的特點是發病率及死亡率存在明顯的性別差異。與男性相比，女性膀胱癌的發病率較低，但預后差。大量研究表明，膀胱癌的發生與周圍環境因素有密切關系。目前影響膀胱癌發生的主要因素包括長期吸煙、飲酒及咖啡，接觸化學物質等。現將膀胱癌發生及其主要危險因素的性別差異歸納如下。

1 膀胱癌發生的性別差異

絕大多數(＞90%)膀胱癌的組織學類型為尿路上皮癌，男性發病率明顯高于女性，女性發病年齡明顯晚于男性;其生存率沒有明顯的性別差異，但腫瘤為侵襲性者女性的生存率明顯低于男性。男性尿路上皮癌發病率明顯高于女性的原因并不完全清楚，可能原因包括吸煙與接觸工業性致癌物的方式不同，以及激素及其他生物學因素。在大多數地區，膀胱的非尿路上皮癌(如腺癌和非血吸蟲性鱗癌)少見，其男、女發病率之比接近1;但膀胱血吸蟲性鱗癌在中東地區常見，男性發病率高于女性，主要原因為男性接觸血吸蟲的風險大。

2 膀胱癌危險因素的性別差異

2.1 吸煙與接觸工業性致癌物 大量研究結果表明，吸煙是膀胱癌發生的重要危險因素之一，膀胱癌的發生與吸煙總量、吸煙年限、吸煙深度等呈劑量反應關系。有報道，男性吸煙者與不吸煙者膀胱癌發病率之比為3.9∶1，女性為2.4∶1;吸無過濾嘴、焦油含量高或黑色煙草香煙者發病率高。男性吸煙的比例高于女性，接觸工業性致癌物的幾率高，此可能為膀胱癌發病率性別差異的重要原因。20世紀后半葉，發達國家中女性吸煙的比例逐漸接近男性，且越來越多的女性進入到傳統的男性工作領域，但盡管如此，膀胱癌發病率的性別差異仍然很大，且在非吸煙或非職業性接觸致癌物的人群中，男性膀胱癌的發病率約是同年齡組女性的2.7倍。有學者認為，此可能與性別的生物學特性有關，特別是與性激素和激素受體有關。

2.2 激素及激素受體 動物實驗及臨床研究表明，雄激素和雄激素受體(AR)與膀胱癌的發生有關。接觸化學性致癌物N-buty1-N-4-hydroxybutylnitrosa-mine的小鼠中，有92%的雄性及42%的雌性鼠出現膀胱癌;AR敲除(可明顯降低雄性鼠的雄激素水平)的雄性及雌性小鼠均未發生膀胱癌;而加入雙氫睪酮后AR敲除的雄性鼠中有25%出現膀胱癌。近期研究還發現，AR共激活物、血小板反應素-I以及雌激素受體-β亦與膀胱癌的發生有關。上述因素在人類膀胱癌發病率性別差異中的確切作用目前尚未完全明了。近年來，有學者對激素因子在膀胱癌發生中的作用進行了大樣本的臨床研究。在美國的護士健康研究項目中觀察了120 000例女性，經過26年(1976～2002年)隨訪，336例被診斷為膀胱癌，其中中青年(≤45歲)發生膀胱癌的風險明顯高于老年絕經者(≥50歲)［發生率比=1.63，95%可信區間(CI)為1.20～2.23］;而月經初潮年齡、產次、初產年齡以及是否使用外源性激素與膀胱癌的發生無關。這些發現說明某些激素及其受體在膀胱癌的發生中起一定作用。另一項大樣本的臨床研究沒有得出上述結論。該研究觀察了乳癌監測論證項目中54 300例女性，平均隨訪時間超過15.3 a，167例被診斷為膀胱癌;絕經年齡、產次、月經初潮年齡、初產年齡以及是否口服避孕藥與膀胱癌的發生風險沒有明顯相關性。作者認為他們的發現并不支持激素相關因子與女性膀胱癌的發生有關的假說。關于上述研究得出不同結論的可能原因，我們認為可能是后者的隨訪時間較短以及膀胱癌病例數較少，但亦說明激素因子在膀胱癌發生中的作用可能弱于吸煙、接觸工業性致癌物等已知的危險因子。

2.3 服用含乙醇、咖啡因飲品及飲茶 越來越多的研究證實，飲酒是引起膀胱癌發病的重要危險因素之一;有報道，女性飲酒者比男性飲酒者膀胱癌發病的危險性明顯增加。關于飲茶與膀胱癌關系的流行病學研究報道較多，但存在爭議。國外有實驗證實，綠茶及其組分茶多酚對腫瘤形成有明顯的預防作用，但有關綠茶與膀胱癌關系的流行病學研究結果較少;1996年臺灣地區開展的一項病例對照研究表明，當調整吸煙等因素后，飲茶可能會增加罹患膀胱癌的危險。流行病學研究結果提示，大量飲用咖啡(≥5杯/d)是引起膀胱癌的危險因素之一，因咖啡因及其代謝產物及咖啡中幾種其他復合物均需經泌尿系統排泄，故理論上咖啡有致膀胱癌的作用，但沒有明確證據表明其對實驗動物有致癌作用。分析有關咖啡、茶等飲料與膀胱癌關系研究結果不一致的主要原因:①咖啡、茶等飲料飲用普遍，對照組與實驗組間的差距減小，陽性結果較難得到;②不同人群中易感個體的比例不同;③混雜因素的影響較大。

2.4 職業因素 職業暴露是除吸煙外膀胱癌最主要的危險因素。國外有研究表明，從事橡膠、皮革、鋁、理發、油漆行業的工人罹患膀胱癌的風險性增加。有學者分析了213例(2003～2004年)膀胱癌患者的資料，發現理發師及縫紉工是膀胱癌的高發人群;幾個大樣本病例對照和隊列研究結果表明，染發劑使用(尤其是女性)與膀胱癌有關;其強調應重視染發劑第一次使用的年齡、使用頻率和第一次使用后持續的時間。另外有學者研究結果支持染發劑中的芳香胺類是致癌物質的觀點，并認為女性染發易患膀朧癌的部分原因可能是女性個體更易出現芳香胺類活化。有學者在研究永久性染發劑與膀朧癌關系時評價了一系列潛在的芳基胺代謝基因型/表現型(GSTM1、GSTI、GSTP1、NATI、NAT2、CYPIA2)的修飾作用。NAT2慢乙酞化者單一使用永久性染發劑與膀胱癌危險RR為2.9，NA72快乙酞化者的RR為1.3，頻率和周期相關劑量反應關系與NAT2慢乙酞化呈正相關，而在NAT2快乙酞化者中沒有這種關系。越來越多的研究證實，女性尤其是從事理發、皮革、油漆、橡膠工作的女性比男性罹患膀胱癌的風險更大。預防膀胱癌發病中的職業性危險因素已經成為一個新的研究熱點。