提高難溶性口服藥物生物利用度方法研究

天津市寶坻區藥品檢驗所 (301800)王金蕊

藥物的生物利用度是藥物發揮正常療效的關鍵之一。藥物的體內過程除血管給藥沒有吸收階段外，通常都要經過吸收、分布、代謝和排泄等過程，藥物的吸收和體內處置是影響藥效的重要因素。在口服給藥中,胃腸道的生理狀況較復雜，藥物吸收的速度和程度受到諸多因素的影響，尤其當藥物溶解度較小時，常常吸收不完全，生物利用度低，嚴重影響了藥物的臨床療效和對疾病的治療。針對難溶性藥物口服給藥生物利用度低的問題,國內外藥學工作者進行了大量的探索和研究。筆者對近年來的相關文獻進行了整理、歸納，并對提高口服藥物生物利用度的方法進行了概述，以期為該領域的研究提供理論依據。

1 影響難溶性藥物口服吸收的因素

大多數藥物自胃腸道的吸收機制屬于被動擴散機制，而有些難溶性藥物盡管吸收緩慢，但生物利用度很高，推測可能存在主動轉運機制。維生素類藥物的吸收屬于主動轉運，試驗證明它們的脂溶性衍生物往往具有較好的口服生物利用度。氨基酸類化合物有特定的轉運系統，若在藥物分子結構中引入氨基酸基團，可促進藥物的吸收，提高其生物利用度。

腸腔里生理環境復雜，藥物在腸腔中的總量還會由于水解、代謝、胃腸道酶降解以及藥物由血漿向胃腸道的排泌而減少。近年研究發現，胃腸道生理環境對藥物的吸收有顯著影響，如受試動物種屬、食物、胃腸道的蠕動、排空及pH 值等均會影響吸收。食物對藥物吸收的影響較復雜，食物可增加、減少或延緩藥物的吸收[1]。因此，要提高難溶性口服藥物的生物利用度，必須根據藥物的特點和影響其吸收的因素采取不同的方法。

2 提高口服藥物生物利用度的制劑方法

藥物的溶解度和溶出速度直接影響藥物在體內的吸收和生物利用度。因此，提高難溶性藥物的溶解度和溶出速度成為改善其口服生物利用度的首要步驟。

2.1 合成水溶性前體藥物 通過成酯、成鹽或進行分子結構修飾形成以共價鍵結合親水性大分子的前體藥物，可增加難溶性藥物的水溶性，有利于在胃腸道的吸收。前體藥物在體內通過酶解或水解等作用轉化為原藥而發揮療效。如LY544344[2]，LY354740[3]，MGS0039[4]形成前藥后，生物利用度都有所提高。

2.2 制備成磷脂復合物 親脂性藥物固體制劑口服生物利用度都比較低。主要原因是其在胃腸道液體的溶解度低，溶出速度慢或者溶出不完全。當這些藥物與磷脂結合形成磷脂復合物后，可改變其溶解性能，提高生物利用度。嚴俊等[5]研制甘草酸二銨磷脂復合物注射液，家兔實驗表明，該注射液生物利用度較甘草酸二銨注射液有所提高。

2.3 固體分散體技術 難溶性藥物口服固體制劑的藥物分散狀態是影響溶出和吸收的主要因素。若將藥物通過一定方法與無生理活性的載體形成固體分散體后，藥物以微晶態、無定型態、膠體分散態或分子分散態存在，則具有很大的分散度，當與胃腸液接觸后，藥物的溶出速度加快，可促進藥物的吸收，提高生物利用度。黃秀旺等[6]研究表明，姜黃素-聚維酮固體分散體在胃腸道的吸收率是姜黃素混懸液的6.75倍。姜黃素固體分散體灌胃可顯著增加姜黃素的生物利用度，血藥濃度較高。黃愛文等[7]制備依托泊苷（VP-16）固體分散體，大鼠實驗表明，固體分散體中VP-16的溶出比原料藥和物理混合物均有顯著提高。Naoki等[8]利用固體分散體技術對KRN633進行改造，通過動物實驗證明KRN633的生物利用度有所提高。

2.4 制備成環糊精（β-CD）包合物 難溶性藥物與β-CD 形成包合物后，藥物分子被包含于β-CD 分子空腔中，分散度較高，同時由于β-CD 的親水性，使包合物具有良好的可潤濕性，因此藥物得到了增溶，從而改善其體外溶出特性和人體生物利用度。

張學農等[9]采用水溶性好、毒性低的羥丙基β-環糊精(HP-β-CD)為包合材料，制備馬藺子素/HP-β-CD，理化性質研究表明，包合物具有顯著地提高馬藺子素溶解度、溶出速率和穩定性等作用。動物實驗表明，包合物能增加難溶性藥物馬藺子素大鼠小腸的吸收速率和提高生物利用度。

2.5 胃腸道生物黏附制劑 胃腸道生物黏附制劑（GB-DDS）不僅能延長藥物在黏附部位的停留和釋放時間，達到靶向與給藥的目的，還能增加藥物與吸收膜的接觸，改變細胞膜的流動性，增加藥物對小腸上皮細胞的穿透力，因而可促進藥物的吸收，提高藥物的生物利用度。張畢奎等[10]制備的格列齊特生物黏附性緩釋片，其對格列齊特Ⅱ片的相對生物利用度為2821.74±20.75%。向大雄等[11]以普通片為參比制劑，葛根總黃酮緩釋片在家犬體內的生物利用度為151.14±37.16%，并表現出較好的緩釋特性，其生物利用度也明顯高于普通片。

2.6 微乳化和自微乳化技術 微乳和自微乳化制劑可提高難溶性藥物的溶出速率和口服生物利用度。

張新勇等[12]通過燈盞花素自微乳腸吸收實驗，發現燈盞花素自微乳在腸吸收明顯好于普通片劑和燈盞花素粉（燈盞花素自微乳的每小時吸收分數＞0.17，普通片劑和燈盞花素粉的腸吸收每小時吸收分數均＜0.06）。

姚靜等[13]制備川陳皮素自微乳制劑，動物實驗表明，川陳皮素自微乳制劑穩定，微乳對川陳皮素在大鼠小腸的吸收有明顯的促進作用。

2.7 超微粉碎技術 超微粉碎技術是派生的一種物料加工新技術，目前已逐步應用于中藥材和中成藥，可將中藥材從傳統粉碎工藝得到的中心粒徑為150～200目的粉末（75μm以上）粉碎到中心粒徑達5～10μm以下，在該細度條件下，一般藥材細胞的破壁率I＞95%，細胞內的有效成分可直接被吸收，達到快速、高效的治療效果。

劉建成等[14]將魚腥草超微粉碎，在保持魚腥草固有功能性成分的前提下，超微粉與細粉比較，功能性成分槲皮苷和金絲桃苷溶出量差異顯著，超微粉分別比細粉提高34.45%和40.21%，可見超微粉碎可提高魚腥草功能性成分的釋放量。

2.8 微乳化和自微乳化技術 微乳和自微乳化制劑通過藥物與輔料共同研磨技術的應用，降低藥物的結晶度、增加表面積、改善可潤濕性等，從而促進難溶性藥物的溶出。如青黛脂溶性提取物固體分散體[15]。

3 結語

藥物的口服吸收是一個復雜的生理過程，影響因素較多，相對于其他給藥途徑，口服給藥具有更大的不可預測性。難

溶性藥物的口服給藥常由于吸收差、生物利用度低而受到限制，隨著藥學領域中新技術、新材料的發展，這一限制已逐漸被打破，難溶性藥物通過口服給藥也可獲得較好的吸收和生物利用度。