米非司酮與米索前列醇聯合治療晚期流產的研究

石雪梅

（山東省鄒平縣計劃生育婦幼保健服務中心，山東鄒平256200）

藥物流產是終止妊娠的常用方法，單一藥物的治療方法在臨床應用多年。近年興起的藥物聯合應用取得了良好的進展[1]。筆者總結近年臨床實際應用結果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組研究對象均選自2008年7月～2010年5月筆者所在單位門診或者住院過期流產患者，共260例，隨機分為治療組和對照組。治療組130例，最小年齡19歲，最大年齡39歲，平均（26.7±3.7）歲；初產婦80例，經產婦50例。對照組130例，最小年齡17歲，最大年齡38歲，平均（24.6±4.2）歲；初產婦79例，經產婦51例。

1.2 方法

治療組采用口服米非司酮150mg，米索前列醇0.6mg；對照組口服己烯雌酚，5mg/次，3次/d，連服3d。全部患者均于第4天行刮宮術。所有患者胚胎均停止發育，子宮＜12周。婦科檢查示子宮小于實際孕周，質地不軟；凝血功能、心肝腎功能及血常規均正常，無米非司酮、米索前列醇過敏史。

1.3 統計學處理

2 結果

兩組完全流產率比較，治療組中127例孕囊完整排出，完全流產率為97.7%（127/130），不完全流產率2.3%（3/130）；對照組中125例孕囊完整排出，完全流產率為96.2%（125/130），不完全流產率3.8%（5/130）。兩組比較，差異無統計學意義（χ2=1.07，P＞0.05）。兩組術后陰道流血情況比較見表1。

表1 兩組術后陰道流血情況比較（±s）

表1 兩組術后陰道流血情況比較（±s）

注：與對照組比較，差異有顯著性（t=6.71，*P＜0.05）；與對照組比較，差異有極顯著性（t=11.3，**P＜0.01）

組別 n 孕囊排除后陰道流血時間比較（d）妊娠物排除后2h內陰道出血量（mL）對照組 130 13.1±3.4 131±69治療組 130 8.9±2.4* 36±14**

3 討論

用藥物方法終止早、中期妊娠是國內外研究重點。近年來該領域最主要的進展為研制了前列腺素類藥物及抗孕激素-米非司酮[2]。此外，國內在中草藥方面也開發了天花粉結晶蛋白及等待藥政局正式批準的芫花萜膜。前列腺素最早從人精液中分離出，為含有20個碳原子的不飽和脂肪酸。現已知道它廣泛存在于人體的組織與體液中，包括子宮內膜、蛻膜、羊水、經血等。其具有多種生物活性，如平滑肌收縮、血小板凝聚、組織生長調節等。1960年首次分離出天然前列腺素，以后陸續發現一系列具有不同生理作用的PG類。其中影響生殖系統子宮活性的PG主要為PGE與PGF兩大類型。由于天然PG在體內代謝迅速，作用短暫，給藥途徑復雜，流產效果差且副反應大，所以難以臨床推廣使用。70年代以來陸續研制成功一系列PG類似物，這些衍生物的代謝較慢，作用有高度選擇性，生物活性強，副反應輕，且給藥方法簡便，現已廣泛用于臨床終止妊娠或促宮頸成熟。

外源性前列腺素直接引起子宮平滑肌收縮。子宮收縮使宮腔內壓增加，蛻膜絨毛內血管收縮，局部缺氧，絨毛蛻膜變性壞死而刺激大量內源性PG產生。前列腺素使宮頸結締組織的膠原纖維溶解、宮頸變軟，易于擴張[3]。米索前列醇（Misoprostol，商品名Cytotec，喜克潰）為PGE1衍生物，美國Searle藥廠生產。該藥物原是利用PGE1低劑量時的細胞保護作用而開發的消化道抗潰瘍藥物，口服200μg，每日4次，連服4～12周。早孕婦女服用200～600μg后，可見子宮張力顯著增高，但流產率較低，故不能作為流產藥。近年來發現與米非司酮配伍，完全流產率達90%以上。本品為片劑，每片200μg，口服后吸收迅速，空腹服用后（12±3）min血液中米索前列醇濃度達峰值，半衰期20～40min[4]。胃腸副反應較F型PG明顯為輕。藥物可在常溫下保存，不必冷藏，而且價格低廉，服用方便，現已幾乎取代其他PG制劑用于藥物流產。

抗孕激素米非司酮的研制成功是80年代抗生育藥物領域的重大進展，尤其是與PG配伍終止早期妊娠（8周以內），完全流產率達90%以上，引起世界矚目。米非司酮首先由法國Rousscl Uclaf藥廠于80年代合成，RU486`為該藥廠產品代號，屬于炔諾酮衍生物。我國亦已合成生產，于1992年批準上市，商品名有米非司酮（北京制藥三廠）、息隱（上海華聯制藥廠）與含珠停（浙江仙居制藥廠）。抗孕激素通過與孕酮爭奪孕激素受體使孕酮不能發揮作用，從而阻止排卵或干擾受精卵運行和植入。單獨應用米非司酮終止早孕的完全流產率僅60%左右，配伍前列腺素不僅提高完全流產率而且可減少PG用量。孕酮是維持早孕期蛻膜正常發育與機能的主要激素[5]。米非司酮與孕激素受體結合，使孕酮不能發揮作用，因而蛻膜壞死出血，絨毛繼發受損，內源性前列腺素產生增加，絨毛分泌的HCG減少，進而導致黃體溶解萎縮，功能減退，黃體產生的雌、孕激素下降，使蛻膜進一步剝離出血。

孕酮具有抑制子宮肌層活動的作用。米非司酮對抗孕酮的這種抑制作用而使子宮肌層處于興奮狀態，并且米非司酮還提高子宮肌層對前列腺素的敏感性，從而使子宮出現陣發宮縮。米非司酮可使宮頸白細胞浸潤與膠原纖維溶解而促宮頸成熱，使宮頸變軟擴張，有利于妊娠物的排出[2]。應用卡孕栓后下腹痛明顯，幾乎占80%，少數需用止痛劑。腹瀉發生率約30%，但大多不嚴重。米索前列醇的胃腸道反應比卡孕栓為輕，但由于其外周血管的擴張作用，少數人可感到發熱、潮紅、手掌癢等，個別可發生蕁麻疹。

用藥過程中的注意事項：約70%婦女服米非司酮后即發生陰道出血，從開始服藥至出現陰道出血平均為37～38h。約2%～7%婦女僅服米非司酮尚未用前列腺素以前即排出胎囊。應用前列腺素后，應觀察記錄血壓、脈搏、腹痛、腹瀉、嘔吐、陰道出血等悄況，個別反應較重者可對癥處理。注意有無胎囊排出，檢查是否完整并記錄胎囊直徑。60%～70%婦女在應用前列腺素后4h內排出胎囊。胎囊排出后陰道出血不多者，觀察1h可回家休息。若出血較多，注射催產素無效，應立即刮宮。在醫院觀察6h胎囊未排出而陰道出血不多者，回家后應繼續觀察有無胎囊排出[4]。若有排出物應置清潔容器內帶回請醫生檢查確認，若出血量多于月經應隨時來院就診。從服米非司酮起算，第8天尚未見胎囊排出者應返診檢查，根據臨床與B超檢查證實藥物流產失敗，則應及時行電吸人工流產術。胎囊已排出者，若陰道出血多于月經量或出血超過3周未凈，應及時到醫院復診，根據情況行清宮術，刮出物應送病理檢查，并給抗生素。如有腹痛、發熱等意外情況，應隨時就診，為利于藥物吸收，米非司酮與米索前列醇均宜空腹服用[3]。由于有1%～3%的藥物流產婦女發生大量出血而需急診刮宮，所以藥物流產必須在有急救措施的醫療單位進行，由經過培訓的醫護人員監護，絕不應將米非司酮與米索前列醇發放給婦女帶回家服用。

[1]劉春霞，侯興華，孫乃英，等.小劑量米非司酮對女性生殖/內分泌系統的影響[J].中國計劃生育和婦產科，2011，8（1）：12-13.

[2]黃二霞，劉璧斐.米非司酮配伍米索前列醇治療稽留流產50例[J].內蒙古中醫院，2009，16（8）：76.

[3]林建平，楊玉慧.米非司酮配伍米索前列醇終止10～14周妊娠450例[J].現代中西醫結合雜志，2011，14（5）：51-52.

[4]張嘉美，葉碧桃，劉妙紅.米非司酮配米索前例醇用于終止早孕藥物劑量的比較[J].河北醫學，2011，11（1）：31-32.

[5]王婭莎.米非司酮配伍米索前列醇治療稽留流產37例[J].中國實用醫藥，2009，4（1）：131-132.