蓬勃發展的瓜環化學*

張來新 ，張 輝 ，趙衛星，楊 瓊

（1.寶雞文理學院 化工化學系,陜西 寶雞 721013；2.第二炮兵工程學 院門診部，陜西 西安 710025）

瓜環是一類由n個苷脲單元和2n個亞甲基橋聯起來的大環化合物，因其結構貌似南瓜又為環狀物，故取名瓜環。近年來，隨著瓜環家族成員的不斷擴大和蓬勃發展，瓜環作為一類具有特定內腔的穴狀化合物已成為超分子化學中備受關注的一個新領域。瓜環化學作為一門新興的邊緣學科，在分子識別、分子催化、超分子組裝、超分子生物學和醫藥等領域均獲得了廣泛的應用。

由于瓜環親水性端口具有帶負電性偶極羰基氧，因而能與帶正電性的無機或有機離子通過靜電吸引或分子間氫鍵產生相互作用，而苷脲通過亞甲基橋聯形成的疏水性籠狀空腔，對尺寸與瓜環端口及籠狀空腔相互匹配的有機分子或物質分子的有機部分起包結作用?；谄涮厥獾姆肿咏Y構賦予其特殊的性能，瓜環化學目前已滲透到生命科學、環境科學、能源科學、材料科學及醫藥學等眾多領域。

1 多種新型瓜環及其包結配合物的合成

1.1 改性瓜環——溴甲基取代瓜環的合成

瓜環（Q[n]）一般不溶于水及有機溶劑，僅能溶于甲酸、乙酸、鹽酸等濃酸，這在很大程度上制約了其應用范圍。因此,研究合成出溶解性好、溶解面寬的瓜環化合物尤為重要。考慮到溴元素是一個很活潑的基團，設計把溴引入瓜環分子中，合成出比普通瓜環溶解性更好的衍生物，對擴大瓜環的應用研究非常重要。為此渭南師院的郭陳剛等人以丁二酮為原料合成了二溴代丁二酮、溴甲基取代苷脲、二溴甲基取代苷脲二醚及4種溴甲基取代瓜環[1]（即改性瓜環）。該改性瓜環的合成，不僅獲得了溶解性得到很大改善的新型瓜環，還提供了新型瓜環的合成方法和途徑，并為進一步合成以瓜環為結構的納米管以及功能高分子材料提供了途徑。從而使它們在環境治理、分子催化、金屬離子的選擇吸附和捕集，各種藥物的包結與緩釋，生物醫學等方面都有廣闊的應用前景。

1.2 五元瓜環與CsCl配合物的合成

自從1981年Freeman確定了六元瓜環的晶體結構[2]及2000年后五元、七元、八元及十元瓜環的發現，瓜環化學得以蓬勃發展。相對于瓜環同系物而言，五元瓜環（Q[5]）的空腔較小，一般只能包結一些小分子，如甲烷、乙烯、甲醇、O2、N2、丙酮等。近年來發現五元瓜環可選擇性地包結如Cl-或NO3-。不僅如此，五元瓜環端口羰基氧原子具有較強的配位能力，能與金屬離子或分子以配位鍵或氫鍵等方式相互作用，形成多種結構特異的自組裝實體或超分子結構。貴州省大環化學重點實驗室的陳凱等人合成利用單晶χ-射線分析方法表征了的五元瓜環與銫離子形成的配合物，該配合物形成了以Q[5]為“膠囊體”，氯原子為“膠囊”芯材，銫離子為“膠囊蓋”的“分子膠囊”結構[3]。該研究期望能在醫藥學、分子催化、材料科學、環境科學、生命科學的研究中得到應用。

1.3 十二甲基六元瓜環包結1,4-二噁烷的合成

自從2000年六元瓜環的同系物五、七、八、十元瓜環（Q[5]、Q[7]、Q[8]、Q[10]）面世以來，建立在以瓜環為主體的分子識別功能以及自組裝超分子構件基礎上的瓜環化學研究受到國內外越來越多研究者的關注。然而，這些普通瓜環（Q[n]s）的溶解性都不好，因而制約了瓜環的廣泛研究，影響了其應用范圍。為此，改善其溶解性，進行瓜環的改性和修飾成為近年來瓜環研究的熱點。貴州省大環化學重點實驗室的肖昕等人合成了全甲基取代六元瓜環（Me12Q[6]）與1,4-二噁烷的包結配合物并生長了晶體，通過單晶χ-射線衍射方法表征，該配合物形成了以Me12Q[6]為“膠囊體”、1,4- 二噁烷為“膠囊”芯材、水分子為“膠囊蓋”的“分子膠囊”結構，“分子膠囊”通過氫鍵自組裝形成一維超分子鏈，而一維的超分子鏈通過Me12Q[6]端口的羰基氧原子與水分子之間的氫鍵作用橫豎交錯組成二維具有空洞結構的分子網[4]。該研究將在醫藥的包結與釋放、緩釋、在分子催化、材料科學、環境科學、生命科學中得到應用。

1.4 六元瓜環與磺基水楊酸主客體配合物的合成

磺基水楊酸（HSSA）是一種良好的分光光度顯色劑和指示劑，同時也是一種常見的多齒配體化學試劑，它的3個配位基-OH、-COOH和-SO3H能和多種金屬形成多維配合物，六元瓜環（Q[6]）2個端口“鑲嵌”著一圈帶負電性的羰基氧原子，可與帶正電荷或缺電子的離子或缺電子離子基團發生離子-偶極作用。隨著聚合度不同的各類普通瓜環和取代瓜環的合成，使得它們既能包容各種有機分子、又能與無機金屬離子形成自組裝實體或超分子結構、分子膠囊等。貴州大學的盧季紅等人合成了六元瓜環與磺基水楊酸主客體配合物,并考察了它們之間的相互作用情況[5]，期望能在催化、環境化學、光化學分析等方面得到應用。

1.5 瓜環與2-氨基苯丙噻唑的主客體作用

基于瓜環空腔的疏水性和端口的親水性，使其在超分子化學和主客體化學領域的研究中受到各國學者越來越多的關注。噻唑類衍生物是一類用途廣泛的精細化工中間體，也是重要的農藥和醫藥中間體，隨著這類化合物在染料和農藥等行業的廣泛應用，其進入水環境的途徑也日益增多，以致嚴重污染地面水環境。貴州大學的劉華等人利用自己合成的Q[7]化合物與2-氨基苯丙噻唑反應合成了物質量比為1∶1的包結配合物；用Q[8]與客體形成了物質量比為1∶2的包結配合物[6]。該研究期望能在環境科學、分析分離科學、醫藥學等研究領域得到應用。

1.6 吡啶季銨鹽的合成及與八元瓜環形成配合物

近年來，一個主體分子與兩個以上的客體分子形成的包結配合物引起了人們極大的興趣，因為其有助于人們在微環境中進行立體異構、雙分子反應、分子識別等方面的研究。瓜環因其具有疏水的空腔和親水的端口，可以在溶液中選擇性地結合多種有機、無機及生物分子，形成主客體包結配合物或自組裝超分子實體。貴州大學的李顯美等人合成了系列水溶性雙吡啶季銨鹽分子[7]，并考察了它們與八元瓜環之間形成的主客體配合物，期望能在生命科學的研究中得到應用。

1.7 八元瓜環與-1-芐基-3-羥基吡啶的自組裝研究

近年來，建立在瓜環分子識別功能及自組裝超分子構件特質基礎上的瓜環化學研究日新月異。由于 環和空腔較大的瓜環，如 Q[7]、Q[8]、Q[10]的出現，以瓜環與客體分子為構件，可通過化學、物理或電化學方法控制，并使得具有分子器件、分子開關功能的自組裝結構或超分子實體的研究也取得了新進展。Q[8]因其具有較大的端口口徑和內腔，通?？赏瑫r容納2個有機客體分子，且位于Q[8]空腔的客體分子能夠形成多種構型，利用這一特點，貴州省大環與超分子化學重點實驗室的肖昕等人選用1-芐基-3-羥基吡啶為客體，考察了其與Q[8]形成的主客體包結配合物的作用模式[8]，期望能在材料科學、生命科學、環境科學及醫藥學的研究中得到應用。

2 瓜環對金屬離子的識別作用

2.1 環己基取代六元瓜環與Rb離子構筑的一維超分子化合物

由于瓜環在堿性、中性、弱酸性的環境下完全不溶或溶解度不大，且均不溶于有機溶劑，因而制約了對瓜環進行廣泛深入研究，且影響其應用范圍。為此，改善瓜環的溶解性，進行瓜環的改性和修飾成為近年來瓜環研究的重要課題。2001年韓國的Kim研究組報道了能溶于醇水體系的環己基全取代五元及六元瓜環，從而改變了其溶解性。為此，貴州省大環與超分子化學重點實驗室的秦曉等人合成了溶解性良好的全取代環己基六元瓜環，并以全取代環己基六元瓜環為單元合成了RbCl-環己基六元瓜環一維超分子化合物。該研究所得結構為金屬離子直接與瓜環的端口羰基氧原子形成配位鍵所構筑的一超分子鏈，它為今后用于功能性材料方面的研究會有重要意義[9]。

2.2 間位六甲基六元瓜環與銫離子超分子鏈構筑的管狀結構

由于普通瓜環的水溶性不好，以改善其溶解性為主要目的的改性瓜環的研究越來越多。貴州省大環與超分子化學重點實驗室的陳文建等人合成了溶解性良好的間位六甲基六元瓜環物（HMeQ[6]），并將其與Cs+作用，形成了一種新型的蜂窩狀通道的管狀超分子自組裝體系[10]，該成果期望能在環境科學、材料科學和生命科學的研究中得到應用。

2.3 六元瓜環對鉛離子的捕集性能研究

隨著超分子化學的創立及迅猛發展，促進了人們對瓜環主客體化學的研究興趣。因此，瓜環受到主客體化學、自組裝超分子化學、環境化學、催化、材料化學、生物化學等國內外研究者的廣泛關注。隨著世界對環境保護的重視，治理環境污染勢在必行。為此，貴州大學的盧小軍等人為了消除鉛污染，利用原子吸收光譜法研究了六元瓜環（Q[6]）對Pb2+離子的捕捉性能。研究表明，六元瓜環在靜態下對含鉛廢水中Pb2+的捕捉率達到了98.4%[11]。由此可見Q[6]作為一種新型材料處理含鉛廢水很有價值。由此可推測，不同大小環的瓜環對提取回收貴金屬、稀土金屬都是可行的。

2.4 十甲基五元瓜環與幾種金屬離子配合物的形成

由于六元瓜環的溶解性差，制約了瓜環化學的廣泛研究和應用范圍，為此，貴州大學的肖昕等人設計合成了十甲基五元瓜環（Me10Q[5]），雖然其溶解性沒有得到明顯的改善，但對金屬離子的識別與選擇性有明顯提高。肖昕等人用合成的3個十甲基五元瓜環分別與銣離子、鈰離子水合物相互作用形成的配合物以及四氯鋅根離子存在下形成了單晶體，并測定了它們的晶體結構。3個配合物均形成以Me10Q[5]為“膠囊體”，水分子為“膠囊”芯材、金屬離子或水分子為“膠囊蓋”的“分子膠囊”結構，并通過配位鍵或氫鍵組裝成一維超分子鏈結構實體[12]。該研究將在生命科學、材料科學、環境科學、分析分離科學及貴重金屬提取回收中得到應用。

3 瓜環化學在醫藥學上的應用

近年來，探求瓜環與藥物分子間的相互作用是瓜環應用研究的方向之一。Wheate等人研究發現，七元瓜環與阿替洛爾、格列苯脲、美金胺和撲熱息痛等4種藥物相互作用形成包結物后穩定性有所增加，此性質可用于藥物加工、儲存及運輸等方面。此外他們還研究了七、八元瓜環與多核鉑復合物的作用模式，發現經主客體相互作用形成的分子膠囊具有藥物緩釋、穩定、提高生物利用度以及降低藥物抗性和毒副作用的性能。

3.1 瓜環[n]（n=6-8）與鹽酸丁咯地爾的相互作用

基于上述瓜環與藥物分子的主客體作用效能，鄭州大學的楊曉娜等人將自己合成的瓜環[6]、瓜環[7]、瓜環[8]3種瓜環與鹽酸丁咯地爾相互作用，其主客體配合物的作用模式隨著瓜環大小不同而各異，其中瓜環[6]與鹽酸丁咯地爾相互作用非常弱，而瓜環[7]和瓜環[8]都將鹽酸丁咯地爾分子中的吡咯環及其相鄰的2個碳全部包結進去，形成了包結比為1∶1的對稱包結配合物。從而說明七、八元瓜環可以作為潛在的鹽酸丁咯地爾的緩釋劑[13]。

3.2 八元瓜環與氧氟沙星、氟羅沙星、加替沙星及司帕沙星的相互作用

研究大環化合物瓜環與藥物分子的相互作用，在藥物改性、藥物制劑的研究領域中具有非常重要的應用價值。貴州省大環與超分子化學重點實驗室的佟玲等人用熒光光譜和紫外吸收光譜研究了瓜環[8]與氧氟沙星、氟羅沙星、加替沙星及司帕沙星的包結作用體系的性質及影響因素的作用，測定了超分子作用體系的組成和作用的穩定性常數。結果表明：瓜環[8]分別與氧氟沙星、氟羅沙星、加替沙星形成1∶1、與司帕沙星形成2∶1的穩定的主客體包合物。這對于瓜環對藥物的包結和緩釋作用具有應用價值[14]。還用熒光和紫外方法測試了各種體系的分析性能參數，可作為一種新穎、靈敏的分析方法檢測四種喹諾酮類藥物的方法。

3.3 對稱四甲基取代六元瓜環對醋酸地塞米松的增溶作用

醋酸地塞米松為腎上腺皮質激素類藥物，但由于醋酸地塞米松的溶解度較差導致生物利用度較低，其臨床應用受到很大的限制，因此，研究增加醋酸地塞米松從水溶性栓劑基質中釋放、提高該藥物的溶解度、穩定性和利用度具有及其重要的意義。漳州師院的李國平等人用自己合成的溶解度較好的對稱四甲基取代六元瓜環（TMeQ[6]）作為主體，利用微孔濾膜分離方法研究其對醋酸地塞米松的增溶作用，并利用差熱分析法（DTA）分析TMeQ[6]和醋酸地塞米松的包結物。結果表明，TMeQ[6]和醋酸地塞米松有一定的增溶作用，并成正比[15]。故該包合物的形成并應用在醫藥方面，能提高其藥物的穩定性、減緩藥物的釋放、降低藥物的負面作用，從而提高藥物的療效。

3.4 利用八元瓜環Q[8]的熒光增敏作用測定藥品中鹽酸小檗堿的含量

小檗堿（BER）是黃連和黃柏中含量最多的生物堿，現代研究表明其具有殺菌、局部麻醉、抗心律失常、治療原發性高血壓、抗腫瘤等廣泛的藥理作用。鹽酸小檗堿的測定方法有多種，但因鹽酸小檗堿的熒光強度很低，當含量很小時，給含量測定帶來困難。而瓜環與鹽酸小檗堿作用形成包合物可增強小檗堿的熒光強度。貴州大學的趙安婷等人利用八元瓜環Q[8]對鹽酸小檗堿的熒光有較好的增敏作用，用來測定復方黃連素片和鹽酸小檗堿片中鹽酸小檗堿（C20H18CNO4）的含量[16]，從而開辟了測定微量鹽酸小檗堿含量的新方法。

近年來，隨著超分子化學研究的日新月異，其新成員瓜環化學的研究也蓬勃發展。目前瓜環化學已成為超分子科學研究的一個新的分支。因之，瓜環化學作為一門植根深遠的新興邊緣學科，在超分子催化、超分子組裝、分子識別、分子通道、納米科學、超分子藥物及超分子生物學等領域彰顯出廣闊的應用前景。同時其應用也滲透到生命科學、環境科學、材料科學、能源科學、醫藥學等二十一世紀的熱點領域。

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