運動與心肌間質重塑研究進展

任 綺

運動與心肌間質重塑研究進展

任 綺

心臟重塑主要表現為心肌細胞肥大、細胞外間質重塑。細胞因子、基質金屬蛋白酶家族對心肌間質重塑發揮較大的作用，參與了運動性心臟重塑的生理病理發展過程。近年來許多研究致力于闡明運動性心肌間質和血管重塑之間的關系。

心臟重塑;運動;腫瘤壞死因子α;基質金屬蛋白酶

心臟由心肌細胞、細胞外基質及其脈管系統組成。心肌細胞及其周圍的細胞外基質、血管重塑貫穿著心臟生理病理重塑的全過程。運動可以促使心肌細胞呈現重塑的適應性反應，也可以引起心肌間質成分的改建和血管重塑。本文重點介紹運動對心肌間質和血管重塑的研究進展。

1 運動與心肌間質重塑

心肌間質的形態結構構成心臟受力的網絡框架，其成分重塑對心臟的僵硬度、順應性等心功能指標都有一定的影響。心肌間質網絡結構的張力和回彈性會直接影響心臟舒張和收縮的僵硬度，適宜的細胞外基質重建對維持心臟結構和功能具有非常重要的作用，心肌間質膠原網絡的進行性破壞會使心臟收縮失去協調性、室壁順應性降低。心肌間質重塑會影響心肌細胞間的電耦聯作用，可能是心功能障礙和心臟微損傷的機制之一。運動會引起心肌間質膠原網絡結構重建，運動超負荷導致內部膠原纖維層增厚類似于壓力超負荷肥厚心臟的間質結構超強度運動負荷可使心肌束間、心肌細胞間以及小動脈和毛細血管間不同類型膠原大量顯著增生，接近壓力超負荷模型［1］。對于不同運動強度和持續時間對心肌間質重塑調控機制的研究仍有待進一步深入。

2 心肌間質重塑的調節因素

2.1 基質金屬蛋白酶家族與心肌間質重塑

基質金屬蛋白酶超家族(MMPs)是心肌細胞外基質重塑的始動因子，能特異地降解細胞外基質成份，在心肌間質重塑的病理生理過程中起重要作用［2］。MMPs能降解細胞外基質并參與調節膠原的合成，MMPs表達增高同時伴隨心肌纖維化的增多。基質金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMPs)可以特異性抑制MMPs活性。MMPs/TIMPs的表達平衡對于膠原代謝的平衡至關重要，可以維持正常心肌ECM的合成與分解。運動訓練可以降低梗死心肌中TIMP1的蛋白表達量，通過調節MMPs/TIMPs平衡促進心臟功能恢復。Petra Büttner等人用基因芯片、實施PCR等技術研究急性運動對白細胞內多個基因表達的影響，5名受試者用跑臺進行80% 最大吸氧量力竭運動，2周后在進行60%最大吸氧量的中等強度運動，發現MMP 9的基因表達所有基因當中增加最大基因之一，提示運動可以促進MMP 9的基因表達［3］。Saenz AJ等人新近報道一系列檢測心肌損傷的標志物相關性，在2005年波士頓馬拉松比賽后運動員的血清MMP 9顯著增加超過臨界值［4］。MMPs參與心肌間質重塑過程受到多種細胞因子的調節，運動、缺血性損傷、炎性反應、氧化應激等因素均可誘導大量MMPs表達，具體機制目前尚不清楚。

2.2 細胞因子與心肌間質重塑

MMPs活性受到以下三方面的控制:轉錄水平、酶原的活化及其內源性抑制劑TIMPs的抑制。炎性細胞因子、激素和生長因子可以誘導或刺激MMPs的轉錄水平增加，例如白介素 1、IL 6、TNF α、表皮生長因子、血小板衍生生長因子、堿性成纖維細胞生長因子。大多數MMPs在正常成人組織中低水平表達，在心肌代償性重塑的初期，炎性細胞因子TNF α可以促進MMPs的基因活化和表達，MMPs上調可以促使心肌細胞的即早基因表達異常［5］。心臟過表達TNF α可以導致左心室功能紊亂和擴張，主要與增加MMP表達和細胞外基質重建有關，抑制TNF α合成可以阻斷左心室功能紊亂，同時導致MMP表達下調［6］。心肌組織自分泌的TNF α所產生的負面效應和MMPs關系密切，TNF α的細胞毒效應引起心肌細胞凋亡和壞死，［4］纖維結締組織增生填充丟失的心肌細胞，心室重塑促使心肌僵硬度增加、順應性下降的特征性改變和心功能。運動訓練可以上調TNF α和受體水平，說明MMPs、TNF α、心臟重塑之間存在關聯。心臟的MMPs、TIMPs和TNF α還可參與多種運動引起的心肌細胞、血管、細胞外基質重塑信號轉導途徑的級聯反應，形成復雜的細胞因子網絡，通過細胞內信號轉導產生復雜的生物學效應調節心臟重塑的生理病理過程。

2.3 生物活性分子與心肌間質重塑

壓力超負荷和牽拉刺激可以激活腎素－血管緊張素系統產生Ang II，通過JAK－STAT、MAPK信號通路誘導核轉錄因子B和激活蛋白1轉錄，促進MMPs合成和分泌，引起心肌間質重塑。Ang II的促肥大作用也能經由下游的TGF β信號途徑發揮作用，間接誘導心臟纖維化。Ang II受體還可以調節TNF α分泌，并由TNF α介導Ang II誘導內皮細胞釋放MMP 2。研究證實運動時心臟產生的腦鈉素、去甲腎上腺素和兒茶酚胺可以影響 MMPs的活性，通過誘導 MMPs和TIMPs表達失衡，導致心肌間質重塑。雖然不清楚NE是否直接激活MMPs，但可以確定NE參與ET 1、TGF β信號途徑促進MMP表達。劇烈運動使機體內兒茶酚胺水平升高，超氧負離子與氧化亞氮相互作用生成過的氧亞硝酸鹽可增強氧化應激反應。過量的活性氧可以促發細胞功能紊亂、脂質過氧化作用和DNA變異，引起細胞損傷或死亡。當過量活性氧生成時，如果體內抗氧化系統不能及時清除自由基，可以激活ERK、p38MAPK和JUN等幾種MMPs調節酶的活性，活化多個心肌間質重塑的信號轉導途徑相關酶和轉錄因子，引起細胞外基質改建。

3 小結

心肌間質重塑在心臟生理性、病理性重塑中具有復雜的細胞因子網絡和調節機制，細胞外基質降解增多的標志物水平和膠原過度合成的標志物水平升高都與心功能受損和不良轉歸相關。目前心肌間質重塑與運動心臟的結構和生理功能的研究報道較少，在控制和逆轉病理性心臟重塑、運動調控心肌間質的機制尚待深入研究。闡明運動性心臟重塑過程中MMPs、TNF α等因子的相互作用在病理性心肌重塑中病理生理機制，利用可代表膠原降解血清標志物，如MMPs水平，與潛在心肌間質重塑過程的相對程度結合，可為臨床心血管疾病的運動療法、尋求理想的生理生化指標執行有效的醫務監測等研究提供理論依據。

［1］田振軍.運動心臟生物學研究［M］.北京:科學出版社，2006.

［2］FRANCIS G.SPINALE.Myocardial Matrix Remodeling and the Matrix Metalloproteinases:Influence on Cardiac Form and Function［J］.Physiol Rev，2007，87:1285 －1342.

［3］Petra Büttner，Sandy Mosig，Anja Lechtermann，et al.Exercise affects the gene expression profiles of human white blood cells［J］.J Appl Physiol，2007，102:26 －36.

［4］Saenz AJ，Lee —Lewandrowski E，Wood MJ，et al.Measurement of a plasma stroke biomarker panel and cardiac troponin T in marathon runners before and after the 2005 Boston marathon［J］.Am.J.Clin.Pathol.，2006，126(2):185 －189.

［5］Jackie G.Lee，Sia Dahi，Rajeev Mahimkar，et al.Intronic regulation of matrix metalloproteinase－2 revealed by in vivo transcriptional analysis in ischemia［J］.PNAS ，2005，102(45):16345 －16350.

［6］Kadokami T，Frye C，Lemster B，et al.Anti tumor necrosis factor—alpha antibody limits heart failure in a transgenic model［J］.Circulation，2001，104:1094－1097.

Advance of Myocardial ECM Remodeling and Exercise Training

REN Qi
(Physical Education and Sports Science School，South China Normal University，Guangzhou Guangdong，510631)

Cardiac remodeling manifested it as cardiomyocyte hypertrophy，extracellular collagen matrix(ECM)remodeling.The cytokines and matrix metalloproteinases(MMPs)are being increasingly recognized as key players in pathophysiologic process and taking part in the exerciseinduced cardiac remodeling.Recent researches have attempted to elucidate underlying molecular mechanisms of exercise－induced cardiac ECM remodeling.

cardiac remodeling;exercise training;tumor necrosis factor α;matrix metalloproteinase

G804.49

A

1003-983X(2011)04-0405-02

2011-02-20

任 綺 (1974－)，女，河北張家口人，博士，講師，研究方向:運動與心血管功能.

華南師范大學體育科學學院，廣東廣州510631