N-乙基-N-(6-碘代己基)十二烷酰胺的合成*

鐘 燕， 梁占超， 阮永煥， 劉 靖， 張首國， 溫曉雪， 王 林

(軍事醫學科學院 放射與輻射醫學研究所，北京 100850)

碘代化合物是有機合成化學和藥物化學中的一種重要的中間體，在有機合成應用上有許多獨到之處[1]，如碘代化合物在堿性條件下與酮基α-氫反應脫HI是生成碳-碳長鏈的重要方法[2]。

本文探索了碘代脂肪烷的合成方法。以己二醇(2)和月桂酸(5)為起始原料，經多步反應兩種方法(2→1和5→1)合成了N-乙基-N-(6-碘代己基)十二烷酰胺(1， Scheme1)，總產率21．05%，其結構經1H NMR和MS表征。該方法是制備本文碘代物的一個較好方法。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

RY-1型熔點儀(溫度未校正)； JNM-ECA-400型超導核磁共振譜儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Micromass ZabSpec型高分辨磁質譜儀。所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1) 6-碘代1-(四氫吡喃-2-氧基)己烷(4)的合成[3]

在圓底燒瓶中依次加入2 5．0 g(43.2 mmol)， 45%氫碘酸12.04 mL(42.3 mmol)及甲苯100 mL，攪拌下回流分水1 h。冷卻至室溫，依次用2 mol·L-1HCl(50 mL), 3 mol·L-1NaOH(50 mL)及水(50 mL)洗滌，收集甲苯層，用無水Na2SO4干燥，濾液蒸干得褐色液體6-碘代己醇(3)4.78 g。加入干燥CH2Cl258 mL， THP 2.87 mL(31.5 mmol)，對甲苯磺酸一水合物(PTS)399 mg(2.10 mmol)，攪拌下于室溫反應1 h。蒸除溶劑后經硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=30∶1]純化得淺黃色液體4 6.16 g，產率46．63%(以2計)；1H NMRδ： 4.57(t, 1H), 3.84～3.87(m, 1H), 3.72～3.74(m, 1H), 3.50～3.51(m, 1H), 3.35～3.39(m, 1H), 3.17～3.19(m, 2H), 1.78～1.85(m, 3H), 1.69～1.75(m, 1H), 1.50～1.64(m, 6H), 1.39～1.45(m, 4H)。

Scheme1

(2)N-乙基十二烷酰胺(7)的合成

在圓底燒瓶中加入5 5．0 g(25.0 mmol)，攪拌下滴加氯化亞砜4.46 g(37.5 mmol)，滴畢，回流反應3 h。減壓蒸除溶劑得褐色液體十二烷酰氯(6)5.14 g(產率94.13%)。加入THF 92 mL，攪拌均勻后置冰鹽浴中，于0 ℃以下攪拌10 min；滴加65%乙胺2.45 mL(35.3 mmol)，滴畢，撤離冰鹽浴，于室溫反應1 h。蒸除溶劑，加入CH2Cl250 mL，依次用1 mol·L-1HCl，飽和NaHCO3溶液和水各20 mL洗滌，無水Na2SO4干燥，蒸干溶劑得白色固體7 4.36 g,產率81.61%。

(3)N-乙基-6-(四氫吡喃-2-氧基)己胺(8)的合成[4]

在圓底燒瓶中依次加入4 2．0 g(6.41 mmol)， 65%乙胺1.12 mL(16.1 mmol), K2CO32.22 g(16.1 mmol)及乙腈200 mL，攪拌下回流反應2 h。蒸除溶劑，殘余物加水50 mL，用CH2Cl2(3×20 mL)萃取，合并有機層，用無水Na2SO4干燥，蒸干溶劑得黃色液體8 2.14 g。

(4)N-乙基-N-[6-(四氫吡喃-2-氧基)己基]十二烷酰胺(9)的合成

方法一[5]： 在反應瓶中加入7 4.36 g(19.2 mmol)和干燥THF 190 mL，攪拌使其溶解；氮氣保護下加入60%NaH 1.54 g(38.5 mmol)，于室溫反應30 min。慢慢加入4 2．0 g(6.41 mmol)的THF(13 mL)溶液，回流反應6 h。減壓蒸除溶劑后加水100 mL，用CH2Cl2(3×100 mL)萃取，合并有機層，用無水Na2SO4干燥，蒸干溶劑得黃色液體9 2.94 g 。

方法二： 在反應瓶中加入6 3.07 g(13.0 mmol)和THF 56 mL，攪拌均勻后置冰鹽浴中，于0 ℃以下攪拌10 min；滴加8 2.14 g(9.33 mmol)，滴畢，撤離冰鹽浴，于室溫反應1 h。蒸除溶劑后加入CH2Cl250 mL，依次用1 mol·L-1HCl,飽和NaHCO3溶液和水各20 mL洗滌，無水Na2SO4干燥，蒸干溶劑得黃色液體9 3.88 g。

(5)N-乙基-N-(6-羥基己基)十二烷酰胺(10)的合成[6]

在圓底燒瓶中加入9 3.88 g(9.44 mmol),硅膠負載硫酸催化劑1.79 g和甲醇29 mL，回流反應15 min；抽濾，濾渣用甲醇洗滌，合并濾液和洗液，蒸干溶劑得深褐色液體10 3.41 g。

(6) 1的合成

方法一[7]： 在反應瓶中加入三苯基膦3.46 g(13.20 mmol)和干燥CH2Cl297 mL，攪拌使其溶解；氮氣保護加入碘3.35 g(13.20 mmol)，攪拌15 min；加入咪唑1.80 g(26.40 mmol)，攪拌15 min；加入10 3.41 g(10.43 mmol)的CH2Cl2(21 mL)溶液，回流反應1.5 h。冷卻至室溫，用10%硫代硫酸鈉溶液70 mL洗滌，合并有機層，用無水Na2SO4干燥，蒸干溶劑得黃色液體10.27 g，經硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)∶V(氨水)=3．0∶1．0∶0．1]純化得褐色液體1 0.17 g，產率3.80%(2→1，以4計), m. p.41 ℃～43 ℃；1H NMRδ： 3.25～3.37(dd, 1H), 3.27～3.15(m, 2H), 3.16～3.21(d, 3H), 2.24～2.30(dd, 2H), 1.80～1.85(dd, 2H), 1.61～1.64(m, 2H), 1.51～1.57(m, 2H), 1.40～1.44(m, 2H), 1.25～1.30(m, 18H), 1.16(t, 2H), 1.12(t, 1H), 0.88(t, 3H)； MSm/z: 438.44(M+1), 875.87(2M+1)。

方法二： 在反應瓶中依次加入10 3.41 g(10.43 mmol)， 45%HI 3.3 mL(11.47 mmol)及甲苯246 mL，攪拌下回流分水2.5 h。蒸除溶劑得黑色溶液3.52 g,經硅膠柱層析(洗脫劑：A)純化得褐色液體1 0.96 g，產率21.05%(2→1，以4計)。

2 結果與討論

4與7的反應產率較低，反應不完全；應用HI實行碘化產率較高，總產率21.05%(2→1，以4計)；10的羥基用三苯基膦碘化的產率比較低，分離時損失大，產率有待提高。

[1] 顧可權,林敖. 有機合成化學[M].上海:上海科技技術出版社,1961.

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