變應性鼻炎的發病機制

魏 欣

(海南省人民醫院耳鼻咽喉頭頸外科，海南 ?？?570311)

變應性鼻炎的發病機制

魏 欣

(海南省人民醫院耳鼻咽喉頭頸外科，海南 ?？?570311)

變應性鼻炎(Allergic rhinitis，AR)是耳鼻咽喉科的常見病，發病機制尚不完全清楚，臨床治療仍不能完全令人滿意，本文從遺傳、環境及免疫學角度就變應性鼻炎的發病機制做一綜述。

變應性鼻炎；發病機制

變應性鼻炎(Allergic rhinitis，AR)是特應性個體接觸致敏原后由IgE介導的遞質釋放、并有多種免疫活性細胞和細胞因子參與的鼻黏膜慢性炎癥反應性疾病。臨床癥狀表現為鼻癢、眼癢、發作性噴嚏及流清水樣鼻涕，查體見鼻甲黏膜蒼白，皮膚過敏原點刺實驗陽性。隨著全球工業化的發展其發病率在逐漸增加，2001年Bauchau等[1]采用電話訪問法和臨床確診檢查，在歐洲六國進行變應性鼻炎患病率調查，報道發病率為15.1%～21.8%；2005年我國張羅等[2]在3個直轄市(北京、上海和廣州)和8個省會城市(長春、長沙、杭州、南京、沈陽、武漢、烏魯木齊和西安)進行電話號碼抽樣成功訪問38 203人，獲得變應性鼻炎患病率為11.1%。由于變應性鼻炎發病機制尚不完全清楚，且臨床治療效果尚不能完全令人滿意，給人們的生活、工作和學習帶來極大的不便。本文就變應性鼻炎的發病機制研究做一簡單綜述。

1 異性個體

1.1 特應癥 特應癥即過敏體質，它體現的是對變態反應的易感性，常常具有比正常人更高的血清IgE和更多的肥大細胞數目。特應癥是常染色體顯性遺傳，但每個特應癥可以有不同的過敏原。特應癥是與遺傳密切相關的，研究顯示在同卵雙胞胎中，如一位患有變應性鼻炎時，另一位同時患病的概率為45%～60%，但該比例在異卵雙生中降為25%[3]。同時我們發現在變應性鼻炎的患者中，其哮喘和特異性皮炎的發病率也要遠高于其他人群。

1.2 變應性鼻炎的易感基因 變應性鼻炎的遺傳并非簡單地遵循達爾文的遺傳學說，而是多基因的遺傳，并且由于致敏原的多樣性而導致目前沒有發現其主要的易感基因。目前對于變應性鼻炎基因的研究主要集中在貫穿變應性鼻炎發病過程中的各種細胞因子、轉錄因子所在基因的多態性上。如ADAM33基因在2002年被定位克隆，有學者報道其與哮喘發病易感性有關，同時也發現ADAM33基因不僅參與疾病的發生，同時與氣道重塑有密切聯系，從而可能參與哮喘和鼻炎等呼吸道變應性疾病的發展進程。除此以外，目前發現的與變應性鼻炎有關的易感基因包括定位于3q21.3上的T885C CCR1和Val64Ile y T780C CCR2基因[4]、位于11q22上的-607/IL-18基因[5]及位于1q21的131R FcγRIIA基因[6]等，但變應性鼻炎的主要易感基因仍無法確認，僅檢測單個基因與變應性鼻炎的關聯對尋找變應性鼻炎的主要易感基因有一定幫助，但無法全面揭示變應性鼻炎遺傳因素的全貌。

2 產生變應原的環境因素

除遺傳外，變應性鼻炎的發生也是與環境密不可分的。特應癥和變應原是變應性鼻炎發病缺一不可的兩個因素，而變應原則來自于我們生活的環境。季節性變應性鼻炎即花粉癥就是很好的體現。可以誘發變應性鼻炎的變應原是多種多樣的，包括各種植物花粉、動物的毛發、燃燒排放的氣體小顆粒等等，其中最主要的是螨蟲。要成為變應原其分子量要適當，一般為10～70 kD，太大不能有效穿過呼吸道，過小則影響與致敏肥大細胞和嗜堿性粒細胞膜上兩個相鄰的IgE抗體結合，不能誘發活性介質釋放。

變應性鼻炎的流行病學調查發現，在發達國家的發病率要高于發展中國家，而在同一國家中城市人口的發病率也要高于農村[7]。1989年，Strachan在對變應性鼻炎等變應性疾病進行流行病學研究的基礎上提出了Hygiene假說：家庭衛生條件進步(清潔生活環境、小結構家庭、單個子女等)和抗生素的應用減少了兒童罹患感染性疾病(如細菌、寄生蟲、病毒感染等)的機會，而感染機會降低可能與變應性疾病的增加有關。其理論的分子基礎是人類Th細胞前體在抗原刺激下，分化為中間階段的Th0，Th0既可能向Th1方向轉化，也可能向Th2方向轉化。Th1細胞主要合成IL-2、LT和IFN-γ等，主要參與細胞免疫和遲發型超敏反應等；Th2細胞主要合成IL-4、IL-5和IL-13，主要功能是輔助B細胞分化為抗體分泌細胞，參與IgE抗體的合成和變態反應的體液免疫過程。因此變應性鼻炎可以看作是是以Th2反應為主要特點的慢性炎癥性疾病。Hygiene假說實質是表明機體免疫系統內抗感染免疫反應和變態反應之間是此消彼長的關系，一定程度上對為什么變應性鼻炎的發病率會隨著經濟的發展而增加作出了合理的解釋。但Yazdanbakhsh等[8]發現蠕蟲感染的患者如非洲貧窮地區的兒童，似乎并不和變應性疾病和哮喘的臨床增加直接相關，相反對這些兒童罹患變應性疾病起到了抑制作用。Hygiene假說雖然得到了大多數人的支持，但仍然存在爭議。

3 固有免疫

3.1 皮膚黏膜屏障的作用 作為人體固有免疫的第一道屏障，既具有阻擋外界病原微生物的物理作用，也具有產生殺菌和抑制微生物生長的化學物質。有文獻指出發現在特異性皮炎患者的皮膚和哮喘患者的氣道黏膜上的上皮細胞分化不全，從而會導致其上皮屏障功能不足[9]。也許正是因為第一道防線的薄弱，才會誘發機體產生過度的獲得性免疫而出現過敏反應。

3.2 上皮細胞和樹突狀細胞的作用 一個奇怪的現象是變應性反應并不是發生在特應性患者的所有器官和組織中，可以只患有變應性鼻炎的，也可以只患有哮喘的，也可以只患有特異性皮炎的，但對于大多數變應性疾病患者來說，病變總是只有一個主要器官。隨著器官移植技術的發展，一些有趣的現象發生了。當一個患有哮喘的患者接受了一個正常人的肺臟后，哮喘消失了，同時在接受了哮喘肺的非哮喘患者則出現了哮喘[10]。兩名非變應性疾病患者在接受了有食物過敏供體的肝臟移植后出現了食物過敏[11]。這提示變應性疾病的效應器官是可以不依賴于原有個體的獲得性免疫過程的，是可以搬家的。但變應性疾病確實是獲得性免疫的結果，以上現象告訴我們可能的機制在于這些可以產生變態反應的效應器官里存在可以誘導新機體產生獲得性免疫，從而出現過敏癥狀的因素，而最為可能的就是具有誘導獲得性免疫的抗原提呈細胞(Antigen-presenting cell，APC)，雖然具體機制還不明確，但上皮細胞和樹突狀細胞在變應性鼻炎中的作用非比尋常。當變應原進入人體后，APC是通過模式識別受體(Pattern recognition receptors，PRRs)識別抗原的病原相關分子特質結構(Pathogen associated molecular patterns，PAMP)的。常見的模式識別受體包括Toll樣受體家族(Toll-like receptors，TLRs)、RIG-1 樣 受 體 家 族 (RIG-1-like receptors，RIG-1s)和NOD樣受體家族(NOD-like receptors，NODs)等。樹突狀細胞(Dendritic cell，DC)是抗原提呈功能最強的APC，盡管DC沒有特異性細胞表面分子標志，鑒別DC只能依賴于其形態及功能，但仍發現了一些公認是人DC的相對特征性標志如CD1a、CD11c和CD83等。參與變態反應的也許不是所有類型的DC。Lundberg等[12]從變應性鼻炎患者的外周血中分離確定了4種分別表達CD1c、CD141、CD16和CD123的DC亞型，發現表達FcεRI mRNA水平最高的是CD1c+DCs，同時在表面高表達FcεRI，而FcεRI的表達水平是與變態反應強度相關的。胸腺間質淋巴細胞生成素(Thymic stromal lymphopoietin，TSLP)是皮膚和氣道上皮細胞合成的一種細胞因子，其主要功能是促進CD11c+樹突狀細胞的激活，并間接誘導Th2細胞因子 IL-4、IL-5、IL-13 以及 Th2細胞趨化因子CCL17和CCL22的表達[13]，并且在哮喘患者氣道上存在高表達的TSLP[14]。也許對于變應性疾病，在上皮細胞階段，隨著某些特殊類型的DC參與，就已經開始了傾向Th2細胞因子分化了。

4 獲得性免疫

4.1 Th2細胞的轉化 從免疫學角度來看，變應性鼻炎是體外環境因素作用于機體導致的異常免疫反應，造成Th1和Th2免疫反應失衡而引發的，以鼻腔黏膜Th2免疫反應為主的變應性炎癥反應，其主要的免疫病理學特征是組織中大量表達Th2細胞因子的細胞浸潤。當初始T細胞接受APC提供來的抗原刺激后，產生Th0，在抗原和一些細胞因子如IL-4的作用下向Th2分化。一種由IL-18誘導產生的超級Th1細胞[15]被發現可以產生Th2細胞因子如IL-9和IL-13等并誘導產生氣道高反應性[16]。雖然具體機制仍不清楚，但IL-18的加入可以刺激Th1細胞產生Th2細胞因子讓我們對Th1與Th2細胞間的關系有了新的認識。同時IL-18被證實與變應性鼻炎的發生是有關聯的[17]。

4.2 B細胞及IgE的作用 B細胞具有部分APC的功能，研究顯示對于線蟲的初級和次級Th2細胞反應是需要B細胞作為APC的[18]。不僅如此，B細胞也被發現對于剛接觸抗原后CD4+T細胞的初始增殖是有調節作用的[19]。變應性鼻炎是由IgE介導的變態反應，在患者的外周血和鼻腔黏膜上均發現大量的IgE。IgE主要是通過與靶細胞上可與IgE的Fc片段結合的高親和力受體FcεRⅠ相結合，傳遞信號導致介質和細胞因子的產生。FcεRⅠ以αβγ2四聚體或αγ2三聚體的形式存在于靶細胞的膜上，主要表達于肥大細胞和嗜堿性粒細胞，抗原特異性的IgE結合到FcεRⅠ上，過敏原使鄰近的IgE-FcεRⅠ復合體活化，細胞膜上交聯的FcεRⅠ激活胞質內的2種蛋白激酶(Lyn和Syk)，胞內貯存的Ca2+釋放促進肥大細胞脫顆粒，釋放組胺、白三烯及在趨化因子和粘附分子作用下，嗜酸粒細胞向鼻腔黏膜聚集，血管通透性增加，分泌物增加即出現鼻部過敏反應。

5 免疫調節

在變應原的刺激下，機體為了維持自身的穩定，作出了應有的反應，但如果缺乏反饋和調節抑制機制，那么機體將無法控制自身的免疫反應而導致嚴重的疾病發生甚至死亡。但是像變應性鼻炎這樣的變態反應的發生除了存在一定的易患性外，與自身免疫調節的失靈也存在關聯嗎？調節性T細胞(T regulatory cell，Treg)是機體免疫應答中起重要免疫調節作用的細胞。

調節性T細胞是一類具有低反應性和免疫抑制功能的T細胞，依據其發生來源、表面標記抗原和分泌細胞因子的不同，可以分為CD4+CD25+Treg細胞、1型調節性T細胞(T regulatory cell type 1，Tr1)、Th3細胞、自然殺傷T細胞(Natural killer Tcell，NKT細胞)4大類。調節性T細胞可以通過細胞接觸和分泌IL-10及TGF-β來調節抑制Th細胞的作用，有趣的是研究發現在變應性鼻炎患者體內它的數量有不變的[20]，也有減少的[21]。這是因為目前研究所使用的Treg細胞的標志物如CD25、CTLA-4、GITR、LAG-3、CD127甚至Foxp3，都并不能完全具有真正意義上的Treg細胞特異性。我們知道Foxp3是一種轉錄因子，就目前而言是發現的CD4+CD25+Treg細胞相對特征性標記物，而且它與CD4+CD25+Treg的結合對其發育成熟十分重要。但因其仍不具有絕對意義的Treg細胞特異性，因此出現不同的研究結果就不奇怪了。最近的研究表明是Tr1而非CD4+CD25+Foxp3+在常年性變應性鼻炎患者與正常人中存在差異就是一個很好的說明[22]?？雌饋響撌怯嘘P聯的，但我們會問如果變應性鼻炎的發生是處在Treg細胞抑制失靈這個階段，那為什么Treg細胞只針對Th2細胞，不作用于Th1細胞，使變應性鼻炎患者同時患上Th1細胞相關疾病如1型糖尿病呢？有學者認為是由APC作為第三方呈遞的抗原類型來決定的[23]，也有學者認為Treg細胞是不能區分那一類型Th細胞的，它只是在同樣具有抗原特異性的前提下反饋調節同種抗原引起的Th細胞的免疫強度[24]。但有文獻報道確實發現表達GATA3轉錄因子的這類Treg細胞，它具有選擇性抑制Th2細胞的作用，同時也存在選擇性抑制Th1細胞的表達T-bet轉錄因子的Treg細胞[25]，但具體機制仍不明朗。

6 免疫耐受

即便是患有變應性疾病的人也不是對任何變應原均表現出變態反應，這種對某些抗原刺激表現出反應低應答或無應答的現象稱免疫耐受。正常人接觸到對身體無害的抗原時，應該表現出免疫耐受，而變應性鼻炎的發生則可以被認為是免疫耐受未形成或被打破。

6.1 DC的作用 作為APC細胞，DC既是啟動機體免疫的第一步，也是保持機體自身耐受的關鍵。機體中的DC存在潛在的誘導免疫耐受能力，當面對不利的免疫應答時，會對固有和獲得性免疫進行抑制，同時也對記憶性T細胞產生抑制。DC可在不同細胞因子作用下誘導初始T細胞向Th1、Th2、Th17分化，而Th1與Th2細胞間存在一定的相互抑制作用[26]，同時DC主要是通過誘導Treg細胞的產生而行使免疫耐受功能[27]。

6.2 Treg細胞的作用 作為具有抑制作用的Treg細胞，在機體保持自身免疫耐受方面起到不可或缺的作用。CD4+CD25+Treg細胞要行使這一功能，與Foxp3的表達密不可分，Foxp3的缺乏可以導致Treg細胞的抑制功能喪失[28]，還可以出現食物過敏、嗜酸性粒細胞增多及高IgE等免疫調節異常現象[29]。除此以外，學者還發現CD8+T細胞中也存在功能類似于CD4+的調節性T細胞，同樣受限于其不明確特異性的標志物而難以分離。目前研究較為清楚的一類稱Qa-1限制性的CD8+調節性T細胞，這種CD8+調節性T細胞能夠識別MHC1b類分子產物Qa-1，可以通過作用于自身反應性CD4+T細胞而獲得自身耐受[30]。

6.3 B細胞的作用 近年來B細胞被發現可以通過誘導Treg細胞的發育、增殖和存活來發揮免疫抑制作用。有文獻報道用人CD19+B細胞培育CD4+CD25+Treg細胞，當加入IL-2和CD28的特異性抗體，可以使Treg擴增40倍，同時表達Foxp3，并且擴增出來的Treg細胞的抗原特異性是由刺激其產生的B細胞所決定的[31]。由CD40L激活的B細胞被發現也能誘導出Treg細胞[32]。此外，B細胞被發現在Treg細胞維持機體免疫耐受中也不可缺少的[33]。B細胞還可以通過分泌的細胞因子直接對免疫進行調節[34]。而由抗原、CD40L和TLR受體聯合刺激產生的能分泌IL-10的B細胞(又稱調節性B細胞)則可以直接抑制CD4+T細胞的免疫反應[35]，從而保證機體的穩定。

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Pathogenesis of allergic rhinitis

WEI Xin.Department of Otolaryngology,People’s Hospital of Hainan Province,Haik?ou 570311,Hainan,CHINA

Allergic Rhinitis is a common disease of otolaryngology.Its pathogenesis is not clear and the treatment effect is not satisfied.This article has reviewed the pathogenesis of allergic Rhinitis by heredity,environment and Immunology.

Allergic rhinitis;Pathogenesis

R 765.21

A

1003—6350（2011）10—008—05

魏 欣（1976—），男，山東籍，副主任醫師，碩士，研究方向：變應性鼻炎。

2011-04-05)