雙嘧達(dá)莫凝膠劑的制備與質(zhì)量控制

夏愛曉，張 昊，朱丹燕，周 鵬，金 慧，孫 淵

（浙江省臺州醫(yī)院藥劑科，浙江 臺州 317000）

雙嘧達(dá)莫（dipyridamole，DPM）又名潘生丁（persantin），是冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張藥[1]，能降冠脈阻力[2]，廣泛用于治療心絞痛。近年來還發(fā)現(xiàn)它具有廣譜抗病毒活性，可用于治療帶狀皰疹、單純皰疹、扁平疣、水痘、蕁麻疹和凍瘡皮膚病等[3]。凝膠劑是近年來為滿足臨床需要而研發(fā)的一種新型醫(yī)院制劑。它是利用一些新型的高分子藥用輔料如卡波姆（Carborner）、羥甲基纖維素鈉（CMC－Na）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙烯醇（PVA）等將藥物制成凝膠，能提高藥物局部濃度，延長藥物釋放或擴(kuò)散過程，具有生物利用度高、穩(wěn)定性好、不良反應(yīng)少的特點(diǎn)[4]。筆者以卡波姆為基質(zhì)、薄荷腦為透皮促進(jìn)劑制備雙嘧達(dá)莫凝膠劑，制備工藝簡單，制劑性質(zhì)的穩(wěn)定性高于乳膏劑。與《中國醫(yī)院制劑規(guī)范》收載的雙嘧達(dá)莫乳膏和甲紫溶液相比，該凝膠劑具有良好的黏合性、成膜性，涂抹后可延長藥物局部滯留時(shí)間，迅速在破損皮膚處形成一層保護(hù)膜，并能被皮膚較快吸收，不易被衣物磨擦掉，使用方便且清潔，在臨床上有較大的推廣空間。現(xiàn)將其制備方法和質(zhì)量控制方法報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

TU－1901型雙光束紫外可見分光光度計(jì)（北京普析通用儀器有限責(zé)任公司）；PHS－3C型pH計(jì)（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；AE系列電子分析天平（梅特勒－托利多儀器上海有限公司）?？ú罚?40（北京市海淀會友精細(xì)化工廠，批號為200610282）；雙嘧達(dá)莫（武漢富馳生物科技有限公司，批號為20091214）；三乙醇胺、丙二醇及乙醇均為國產(chǎn)分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方與制備

處方：雙嘧達(dá)莫5.0 g，卡波姆－940 1.0 g，吐溫－80 1.0 g，甘油10.0 g，薄荷腦1.0 g，丙二醇10.0 g，羥苯乙酯0.5 g，三乙醇胺約1.5 g（用于調(diào)pH），乙醇20.0g，水加至100.0g。

制備：取卡波姆－940，分次撒入適量純化水中，放置24h，使之充分溶脹后，加甘油10.0 g，丙二醇10.0 g，充分?jǐn)嚢璩赏该髂z；另取雙嘧達(dá)莫5.0 g，薄荷腦1.0 g，吐溫－80 1.0 g，乙醇20.0 g，充分?jǐn)嚢枋闺p嘧達(dá)莫溶解，將藥液緩慢地加入到基質(zhì)中，充分?jǐn)嚢?，加防腐劑羥苯乙酯0.5 g，加純化水至全量，攪拌均勻，即得雙嘧達(dá)莫凝膠。裝于密閉、遮光容器中。

2.2 質(zhì)量控制

2.2.1 性狀

本品為黃色凝膠劑，質(zhì)地均勻、細(xì)膩，黏稠度適中，涂展性好。

2.2.2 鑒別

稱取凝膠約1 g，加乙醇攪拌溶解，顯綠色熒光。稱取凝膠劑約1 g，加稀鹽酸，攪拌使之充分溶解，滴加1％鉻酸鉀溶液，立即變成紅紫色，振搖后紅紫色消失，加過量鉻酸鉀后沒有紅紫色[5]。

2.2.3 pH

稱取樣品2 g，加20mL乙醇，充分?jǐn)嚢枋怪芙狻Ｓ胮H計(jì)測得的pH為7.0～8.0。

2.2.4 穩(wěn)定性考察

離心試驗(yàn)：稱取樣品適量，裝入離心管中，以2 500 r/min離心處理30min。結(jié)果凝膠無分層現(xiàn)象。

耐寒試驗(yàn)：稱取樣品10 g，于－15℃ 冰箱中保存24h。結(jié)果樣品性狀未發(fā)生改變。

耐熱試驗(yàn)：稱取樣品10 g，于55℃的恒溫箱中放置24h。結(jié)果樣品性狀未發(fā)生改變。

2.2.5 含量測定

專屬性試驗(yàn)：按處方比例分別稱取雙嘧達(dá)莫約10mg、空白基質(zhì)和雙嘧達(dá)莫凝膠劑適量，用鹽酸（0.01mol/L）溶解，移至100mL容量瓶中，過濾，取續(xù)濾液2.5 mL，置25 mL容量瓶中，用鹽酸稀釋至刻度，搖勻，配成含雙嘧達(dá)莫10μg/mL的溶液，在250～350 nm波長范圍內(nèi)掃描。結(jié)果空白基質(zhì)溶液在該波長范圍內(nèi)無吸收峰，另外兩份溶液在（283±1）nm波長處均有最大吸收峰，說明空白基質(zhì)無干擾，專屬性較好（圖1）。

圖1 紫外掃描光譜圖

標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制：稱取干燥至恒重的雙嘧達(dá)莫對照品約10mg，精密稱定，用0.01 mol/L的鹽酸充分溶解，轉(zhuǎn)移到100mL容量瓶中定容，搖勻得貯備液。分別精密量取貯備液0.5，1.0，1.5，2.0，2.5，3.0mL，置25mL容量瓶中，用0.01mol/L的鹽酸稀釋至刻度，充分震蕩混勻，以溶劑作為參比，在283 nm波長處分別測吸光度，每個(gè)濃度讀數(shù)3次，取平均值。以吸光度 A對質(zhì)量濃度 C進(jìn)行線性回歸，回歸方程 A=0.060 8C－0.001 6，r=1（n=6）。結(jié)果表明，雙嘧達(dá)莫質(zhì)量濃度在2～12μg/mL范圍內(nèi)與吸光度線性關(guān)系良好。

回收率試驗(yàn)：稱取雙嘧達(dá)莫約8，10，12 mg各3份，精密稱定，按處方比例稱取空白基質(zhì)，將以上每份分別用鹽酸（0.01mol/L）溶解（充分?jǐn)嚢瑁?，移?00mL容量瓶中定容，搖勻后過濾，取續(xù)濾液2.5mL，置25mL容量瓶中，稀釋至刻度，搖勻，配成高、中、低3種質(zhì)量濃度（8，10，12μg/mL）的溶液，以空白基質(zhì)為參比，在283 nm波長處測吸光度，用回歸方程計(jì)算回收率。結(jié)果見表1。

表1 回收率試驗(yàn)結(jié)果（n=9）

重復(fù)性試驗(yàn)：按標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制項(xiàng)下方法，將樣品配成10μg/mL的溶液，用鹽酸（0.01mol/L）作參比，重復(fù)測定吸光度。結(jié)果吸收率分別為 0.608 2，0.607 9，0.605 6，0.603 1，0.605 5，RSD為0.34％（n=5），表明方法重復(fù)性良好。

穩(wěn)定性試驗(yàn)：取樣品，依法制備溶液，室溫避光放置，分別在0，2，4，8，24h時(shí)依法測定吸光度。結(jié)果吸光度值基本不變，表明溶液在24h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

樣品含量測定：稱取每批樣品約0.2 g，精密稱定，依法在（283±1）nm波長處測定吸光度，代入標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計(jì)算含量及標(biāo)示量。結(jié)果見表2。

表2 雙嘧達(dá)莫凝膠樣品含量測定結(jié)果（n=3）

2.3 刺激性試驗(yàn)

取健康家兔3只，剃去背上的毛約2 cm2，24h后取0.5 g凝膠劑均勻涂布在剃毛部位，24h后觀察皮膚。結(jié)果未見紅腫、水皰、疹塊等現(xiàn)象。

3 討論

雙嘧達(dá)莫在水中幾乎不溶，在乙醇中溶解，易溶于稀酸，因此用乙醇來溶解雙嘧達(dá)莫；處方中加入的甘油主要起潤滑、保濕作用，可使凝膠劑細(xì)膩、均勻；薄荷腦、丙二醇和乙醇為透皮促進(jìn)劑，有擴(kuò)張皮膚毛細(xì)血管作用[6]。卡波姆凝膠可用無機(jī)堿或有機(jī)極性胺類中和，形成的水凝膠透明且黏稠，當(dāng)pH＜3和pH＞12時(shí)黏度降低，一般制備后的卡波姆水凝膠的pH以6.0～8.0為宜[7]?？ú匪芤簽樗嵝裕?jīng)三乙醇胺中和后，本制劑pH為7.0～8.0，對皮膚的刺激性較小，且此時(shí)雙嘧達(dá)莫的穩(wěn)定性較好，卡波姆的黏度適宜，易涂展，載藥量高達(dá)5％。

卡波姆水溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1％～2％，其制備方法為取適量水，將卡泊姆均勻分散于水面，分次加入，緩慢勻速攪拌，待第1次加入的卡波姆全部潤濕后再加第2次，全部加完后靜置過夜，使之充分溶脹。低溫（4～10℃）下保存，使用前其外觀應(yīng)無明顯變化。用卡波姆制備的凝膠劑無毒、釋藥快，對皮膚和黏膜刺激小[8]?？ú酚H膚性較好，能延長藥物與皮膚的接觸時(shí)間，使藥物緩慢持續(xù)地釋放[9]，從而減少給藥次數(shù)，能提高患者用藥依從性[10]。

薄荷腦是透皮吸收促進(jìn)劑，具有起效快、效果好、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。與月桂氮酮等促進(jìn)劑相比，薄荷腦價(jià)格低廉，外用時(shí)還有涼快感。用薄荷腦作為透皮吸收促進(jìn)劑，具有一定創(chuàng)新性[11]。

有關(guān)雙嘧達(dá)莫凝膠劑的流變學(xué)參數(shù)、生物利用度與生物等效性的研究，今后將會進(jìn)一步展開。

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