生長分化因子-15在心血管疾病中的應用

武德梅 陳 超 董志遠

生長分化因子-15(growth differentiation factor-15，GDF-15)屬生長分化因子(GDFs)家族，是轉化生長因子-β超家族成員之一［1］。近年研究發現，GDF-15參與心血管疾病的發生發展過程，并可能發揮保護性作用。

1 GDF-15的結構及功能

GDF-15是一個分泌蛋白，其前原蛋白含308個氨基酸，N端含有12個氨基酸長的疏水性信號膚，中間(193-196位氨基酸，PXXR)為保守的蛋白酶水解位點，C端含有保守的胱氨酸結構域。GDF-15前原蛋白經過蛋白酶切后成為氨基末端前肽和成熟的GDF-15，然后分泌。在正常的成人體內，GDF-15的表達具有明顯的組織特異性，在胎盤和前列腺中高表達，在腎臟和胰臟中有可檢測到的表達，在其他組織和器官(包括心臟)中的表達量很低或幾乎不表達［2］。但是在多種病理情況下，如手術、中毒、缺血、缺氧等引起的心肌、腎、肺或肝損傷［3，4］，及在前列腺癌、乳腺癌、結腸癌、胰腺癌等癌癥中GDF-15水平顯著升高［5，6］。GDF-15被誘導表達后，廣泛調控各種不同的細胞系的細胞功能。

2 GDF-15是一種心臟保護細胞因子

近年研究發現，GDF-15可能參與心血管疾病的發生發展過程。GDF-15在正常的心肌細胞中不表達［7］，但在缺氧或壓力負荷過重等應激狀態下，在心肌細胞表達增高。Kempf［8］等發現缺血再灌注后的心肌細胞表達GDF-15前體蛋白，然后分泌成熟的GDF-15。在鼠短暫冠狀動脈結扎后，心肌細胞中的GDF-15表達水平猛烈增加。與野生型小鼠比較，GDF-15基因敲除鼠在短暫冠狀動脈結扎后梗塞面積增加，梗塞邊緣區的心肌細胞凋亡增加，表明內源性GDF-15能限制體內缺血組織的損傷。GDF-15基因敲除鼠在大動脈結扎后心肌細胞肥大情況更嚴重，而且肥大心肌細胞收縮和舒張功能較差，暗示內源性GDF-15能抑制心肌細胞肥大的發展［7］。GDF-15在心肌細胞中的主要生物學功能可能為:抑制心肌細胞凋亡、抑制心肌肥大和心肌重構。

3 GDF-15是心血管疾病患者的生物標記物

3.1 GDF-15在非ST段抬高性急性冠脈綜合癥患者中的應用有研究發現非ST段抬高急性冠脈綜合癥患者循環血中GDF-15的水平是明顯升高的，大約2/3的患者GDF-15水平是高于正常上限的(年齡相配的相對健康的老年人中測得的)［9，10］。在死于心梗患者的缺血心肌中GDF-15是被強烈誘導的［5］，表示非ST段抬高急性冠脈綜合癥患者心臟表達增加可能有助于循環血中GDF-15水平的升高。GDF-15水平能為非ST段抬高急性冠脈綜合癥患者提供預后信息［10］。GDF-15水平正常的患者預后好，而GDF-15水平升高的患者預示著更高的死亡和再梗危險。

3.2 GDF-15在ST段抬高心梗患者中的應用 有研究顯示STEMI患者中血清 GDF-15平均水平為1 635(1 164～2 309)ng/L，其中27.3%低于正常值范圍，輕度升高者占30.0%，明顯升高者達42.8%［11］。GDF-15水平在正常值范圍內的(＜1 200 ng/L)患者預后相當好，1年病死率是2.1%，相反，GDF-15水平升高的患者預示預后不好，中度升高的(1 200～1 800 ng/L)和明顯升高的(＞1 800 ng/L)1年死亡率分別是5.0%和14.0%。GDF-15是急性STEMI患者死亡率增加的標記物，增加已確定的臨床和生化標記物的預后信息的一種新的標記物。

3.3 GDF-15在慢性心衰患者中的作用 Kempf等［12］研究顯示慢性心衰患者GDF-15水平是升高的(平均濃度1 949 ng/L)。而且隨著血清 GDF-15水平增高(分別為1 200 ng/L、1 201 ～2 000 ng/L、2 001 ～3 600 ng/L 和 ＞3 600 ng/L)，心力衰竭患者2年病死率依次升高(分別為10.0%、9.4%、33.4%和56.2%，P ＜0.01) ，說明 GDF-15 水平是心力衰竭患2年病死率的獨立預測因素。同時發現，GDF-15水平與心力衰竭的嚴重程度呈正相關。因此，象心衰其他重要的標記物(也不是心臟特異的，如腎功能不全，貧血，高尿酸血癥)一樣，測定GDF-15對已經用確定的標準診斷心衰的患者能提供重要的預后信息。

GDF-15在多種心血管疾病狀態下被誘導在心肌細胞高表達，非ST段抬高急性冠脈綜合癥、ST段抬高心梗和慢性心衰等疾病過程中GDF-15水平不但升高，而且是患者死亡的獨立預測因素，有望成為急性冠脈綜合征和慢性心力衰竭新的生化標志物。但GDF-15作用于心臟的機制尚不清楚，尚需進一步深入研究。

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3 Zimmers TA，Jin X，Hstao EC，et al.Growth differentiation factor-15/macrophage inhibitors cytokine-1 induction after kidney and lung injury.Shock，2005，23:543-548.

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5 Cheung PK，Woolcock B，Adomat H，et al.Protein profiting of microdissected p rostate tissue links growth differentiation factor-15 to prostate carcinogenesis.Cancer Res，2004，64:5929-5933.

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8 Kempf T，Eden M，Strelau J，et al.The transforming growth factor-beta superfamily member growth-differentiation factor-15 protects the heart from ischemia/reperfusion injury.Circ Res，2006，98:351-360.

9 Kempf T，Horn-Wichmann R，Brabant G，et al.Circulating concentrations of growth-differentiation factor 15 in apparently healthy elderly individuals and patients with chronic heart failure as assessed by a new immunoradiometric sandwich assay.Clin Chem，2007，53:284-291.

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11 Kempf T，Bjrklund E，Olofsson S，et al.Growth differentiation factor-15 imp roves risk stratification in ST-segment elevation myocardial infarction.Eur Heart J，2007，28:2858-2865.

12 Kempf T，von Haehling S，Peter T，et al.Prognostic utility of growth differentiation factor-15 in patients with chronic heart failure.JACC，2007，50:25-31.