經(jīng)典恒溫法考察呋喃西林溶液的穩(wěn)定性

彭其勝

(重慶市涪陵中心醫(yī)院藥劑科，重慶 涪陵 408000)

呋喃西林是一種合成的抗菌藥物，能干擾細(xì)菌的糖代謝過程和氧化酶系統(tǒng)，從而發(fā)揮抑菌或殺菌作用，主要干擾細(xì)菌糖代謝的早期階段，導(dǎo)致細(xì)菌代謝紊亂而死亡。其抗菌譜較廣，對多種革蘭陽性菌和革蘭陰性菌有抗菌作用，對綠膿桿菌抗菌力弱，假單孢菌屬及變形桿菌屬對其有耐藥性。其在體外能抑制一般的細(xì)菌，高濃度時(shí)可殺菌，由于毒性較大，目前僅外用，臨床常用濃度0.02%，用于沖洗腔道、傷口以及漱口、滴鼻等。呋喃西林溶液收載于第2版《中國醫(yī)院制劑規(guī)范·西藥制劑》[1]，標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定該制劑避光密閉保存，但對貯存期無明確規(guī)定。為此，筆者采用經(jīng)典恒溫加速試驗(yàn)法在避光密閉條件下對呋喃西林溶液進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，初步預(yù)測了其貯存期。

1 儀器與試藥

UV－2401PC型紫外分光光度計(jì)(日本島津)；電熱恒溫水浴箱(上海醫(yī)療器械七廠)。呋喃西林原料(武漢久安藥業(yè)有限公司，批號(hào)為080501)；氯化鈉(中鹽宏博〈集團(tuán)〉有限公司，批號(hào)為080721)。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶液制備

取呋喃西林和氯化鈉原料，按處方配制0.02%的呋喃西林溶液，備用。

2.2 含量測定

精密量取本品2 mL，置50 mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，照紫外－可見分光光度法[2010年版《中國藥典(二部)》附錄ⅣA][2]，在375 nm波長處測定吸收度，按C6H6O4N4的吸收系數(shù)()為790計(jì)算，公式為C6H6O4N4%(g/mL)=A/790×25(%)= A×0.031 65(%)[1]。

2.3 穩(wěn)定性試驗(yàn)

取樣品置100 mL輸液瓶中，蓋上膠塞，壓蓋，分別置不同溫度的恒溫水浴箱中進(jìn)行加速分解試驗(yàn)，設(shè)定溫度為65，70，80，85℃，分別于0，24，48，72，96 h時(shí)取樣，冰水浴終止反應(yīng)。按2.2項(xiàng)下方法測定含量，并計(jì)算供試液的相對百分含量。相對百分含量=供試液的含量/零時(shí)刻的含量×100%。結(jié)果見表1。

2.4 反應(yīng)級(jí)數(shù)的確定

根據(jù)表1中各恒溫條件下的加熱時(shí)間與含量的變化，以lg C－T作圖，結(jié)果顯示為直線，說明其變化過程屬于一級(jí)反應(yīng)。2.5 反應(yīng)速率常數(shù)k值的計(jì)算

表1 加速試驗(yàn)中呋喃西林相對含量的變化

根據(jù)表1中各恒溫條件下，不同加熱時(shí)間與相對濃度對數(shù)的數(shù)據(jù)進(jìn)行線性回歸，求得各直線的斜率，進(jìn)而按lg C=lg CO－(k/2.303)T，求得相應(yīng)反應(yīng)速率常數(shù)k。結(jié)果見表2。

表2 各恒溫條件下測定數(shù)據(jù)的線性回歸及k值

將表2中的有關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，結(jié)果見表3。根據(jù)Arrhenius指數(shù)定律：lgk=lg A－(E/2.303R)t，以 lgk對1/t作線性回歸，得回歸方程lg k=－4 002.6/t+8.690 0(r=－0.996 1)。室溫25℃時(shí)，以 t=298.2代入，得室溫(25℃)分解速率常數(shù)k25℃=1.851 4×10－5/h，活化能由－E/2.303R=－4 002.6求得，E=2.303×4 002.6×8.314 J/moL=76.64 kJ/mol，有效期=0.105 4/k25℃=5 692.99 h，即室溫(25℃)貯存期為7.91個(gè)月。

表3 溫度與反應(yīng)速率常數(shù)

2.7 自然留樣觀察試驗(yàn)

將樣品置呋喃西林成品庫房室溫(≤27℃)保存，于0，1，3，6，9，12月時(shí)分別取樣，其含量變化見表4(初始濃度以100%計(jì)算)。可見，呋喃西林溶液在放置12個(gè)月后含量仍然合格，其他檢查也符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，但與經(jīng)典恒溫法預(yù)測結(jié)果有一定的差距。

表4 呋喃西林溶液室溫留樣觀察含量變化(%)

3 討論

試驗(yàn)表明，呋喃西林溶液的穩(wěn)定性與溫度密切相關(guān)，并隨著溫度的升高分解速度加快。由于呋喃西林溶解度很低，溶解時(shí)必須加熱，因此在配制過程中必須注意。在滅菌過程中，必須嚴(yán)格把握好溫度和時(shí)間，一般在100℃滅菌30 min，及時(shí)出鍋散熱。

從理論上講，長期試驗(yàn)與加速試驗(yàn)的有效期應(yīng)基本相符，但是理論的長期試驗(yàn)是在恒溫(25℃)條件下進(jìn)行的，而筆者進(jìn)行長期試驗(yàn)的條件是在室溫(≤27℃)，也就是在呋喃西林溶液成品實(shí)際貯存條件下進(jìn)行的自然留樣觀察，成品在很多時(shí)間是小于25℃，這就導(dǎo)致長期試驗(yàn)與加速試驗(yàn)測得的有效期有很大差距。

呋喃西林見光易分解、變色，故試驗(yàn)應(yīng)在避光條件下進(jìn)行。由加速試驗(yàn)表明，本品避光可貯存7.91個(gè)月左右。結(jié)合室溫條件下的自然留樣觀察結(jié)果，筆者將呋喃西林溶液的有效期暫訂為6個(gè)月，能夠保證本品在貯存中不變質(zhì)。

[1]中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局.中國醫(yī)院制劑規(guī)范[M].第2版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，1995：19.

[2]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典(二部)[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2010：附錄ⅣA.