高強度聚焦超聲治療惡性實體腫瘤

李勁松

高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound,HIFU）是近年來興起的一種非侵入性治療惡性實體瘤的新技術，較傳統療法具有創傷小、恢復快的優勢。十余年的基礎及臨床研究表明，對控制局部腫瘤的生長及改善患者生活質量具有積極的意義，并為接受進一步治療提供時機。徐州市中心醫院腫瘤內科自2005年02月～2009年12月用HIFU治療對放化療不敏感或暫抗拒傳統腫瘤治療手段的118例中、晚期腹、盆腔惡性實體腫瘤患者，取得明顯效果，現將隨訪結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入組標準：①所有病例均經臨床、病理、細胞學、腫瘤標志物和(或)影像學等確診；②無嚴重心、肺、肝、腎功能及精神等異常，能夠配合治療；③預計生存期1個月以上；④治療區皮膚完整，腫瘤表層組織無破潰；⑤腫塊位于腹腔、盆腔，腫塊呈實性，估計重要器官的殘留正常組織能夠維護生命；⑥超聲入射通路上無含氣組織和骨骼阻擋，超聲顯影良好。本組118病例，均為我院2005年02月～2009年12月間收治的腹、盆腔惡性腫瘤患者，男性77例，女性41例，年齡14～86歲，平均64歲。包括實質與空腔臟器腫瘤。實質臟器98例：胰腺癌19例，腹腔惡性腫瘤（胃平滑肌肉瘤、畸胎瘤、神經纖維瘤、腸系膜多發轉移腫瘤等）術后復發10例，后腹膜淋巴結轉移癌12例，前列腺癌5例，卵巢癌術后盆腔轉移2例，直癌術后復發7例，腎上腺腫瘤2例，腎癌1例，肝癌33例，胃癌7例。空腔臟器20例：膀胱癌15例，直腸癌5例。按TNM分期，III期39例，IV期79例。腫瘤直徑1.0～20.0cm，皮下深度0.5～15cm，瘤灶個數1～6個/例。KPS最低分為30分6例，40～60分30例，60～80分63例，80分及以上19例。

1.2 應用設備及主要參數

HIFU設備為北京源德醫療設備有限公司生產的FEPBYO1型高能聚焦超聲腫瘤治療機（國藥管械（準）字2000第323004號），輸入電功率0.5～1.0kw，有效治療深度2～15cm，治療介質為脫氣自來水，實測焦點3mm×3mm×8mm，效應焦點6mm×6mm×10mm，應用點累積形成治療陣。治療主要參數：發射時間（t1）0.1～0.2s；間歇時間（t2）0.2～0.4s，t2/t1=2/1；每點治療共發射總次數50～80次；步距、行距及層距分別為5mm、5mm及8mm。治療參數可根據惡性腫瘤的部位、深度、聲衰減系數和治療過程中患者反應適當調整。實際治療中治療點的劃分和焦點的位移在自控狀態下由計算機控制執行。

1.3 治療方法

腹部惡性腫瘤多采用仰臥位、側臥位或俯臥，盆腔腫瘤多采用坐位治療。因HIFU療效與發射功率、單點發射次數有關，在保證治療安全的前提下，盡可能提高治療功率和發射次數。治療中要求患者配合在發射間歇期呼吸，發射時暫停呼吸，盡量減少呼吸運動對治療的影響。密切監測治療部位的變化，隨時調整治療參數，確保治療的準確性。對于＜3～4cm的病灶盡可能一次性完成治療，較大病灶需要分次治療時，銜接面要有重疊，不可遺漏。

HIFU治療是一種針對實體惡性腫瘤的局部治療方法，故無法準確地對惡性腫瘤周圍游離惡性腫瘤細胞或已轉移的亞臨床灶進行治療，因此仍需堅持腫瘤的綜合治療原則，本組部分病例在病情許可及患者愿意配合的情況下，同步或序貫：(1)2000～3000cGy放射治療。(2)半量靜脈化療。

1.4 療效評價

以臨床受益率為主要觀察指標，即疼痛程度減輕≥50%并持續4周以上；止痛藥用量減少≥50%持續4周以上；體力狀況改善≥20分持續4周以上；體重增加≥7%。有效：至少其中1項超過上述標準，且其他項穩定。無效：4項均小于上述標準。穩定：上述各項無變化。生存期超過3個月以上的患者根據美國癌癥研究所(NCI)制定的實體腫瘤客觀療效評定標準(RECIST)，通過影像學檢查可測量病灶大小計算完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩定(SD)，進展(PD)率和近期有效率=(CR+PR)%。

2 結果

2.1 臨床受益率評價

治療4周后給予臨床評價，疼痛緩解率為85.0%(33/39)，鎮痛用藥減少例數69.2%(27/39)，體力改善68.6%(81/118)，體重增加52.5%(62/118)，臨床受益率為77.1%(91/118)。

2.2 臨床近期療效

治療后生存期超過3個月以上患者隨訪107例，臨床療效的評價：CR0例、PR37例、SD47例、PD23例、近期有效率為31.4%(37/107)。不同病種近期有效率有明顯差異。

2.3 主要并發癥

82例（69.5%）在治療過程中出現可耐受的腰背部疼痛或上腹不適，調整劑量或停止治療后消失；10例（8.5%）有局部皮膚損傷，皮膚紅、痛7例，冷敷后均很快消失，皮膚出現水泡3例，經治療后均于1周內消退；發熱7例（5.9%），＜38.5℃，對癥處理1～3天后恢復正常；1例胰頭癌患者，在治療5次后，出現嚴重阻塞性黃疸，結合臨床和CT所見，推測治療后壞死的腫瘤組織纖維化壓迫膽總管所致；未見腸穿孔、胰腺炎或出血等不良反應。

3 討論

HIFU消融病灶主要是通過熱效應以及空化效應來實現的，機械效應以及聲化學效應等非熱機制也參與腫瘤的滅活過程。與傳統的熱療不同，HIFU能在幾秒鐘內使靶組織溫度迅速升高至65℃以上，導致蛋白變性，使靶組織發生不可逆凝固性壞死。HIFU對病灶內微血管也具有破壞作用，從而阻斷腫瘤的營養供應，使腫瘤組織出現缺血性壞死。Liu等[1]發現即使低功率短時間HIFU治療，也能發揮非熱效應抑制腫瘤細胞的增殖、促進腫瘤細胞凋亡發生的目的，對延緩局部腫瘤組織生長有一定的作用。同時，HIFU可以增強機體對腫瘤的免疫功能并對腫瘤的放化療具有增強作用[2-3]。靶區溫度達到65℃以上是臨床療效的主要判定指標。但深部組織即時無創測溫技術尚未在臨床開展，如何界定靶區組織的溫度，預測治療效果成為限制HIFU臨床應用的瓶頸之一[4]。

HIFU治療腫瘤，除非患者明確拒絕或已不能耐受其他治療，應遵循綜合治療的原則，如配合小劑量放療和化療。結合小劑量放療的目的是借助放療殺滅惡性腫瘤表層富氧細胞和惡性腫瘤周圍游離惡性腫瘤細胞。由于熱療增加放療敏感效應，故放療量可以大幅度降低，既維護放療效果又使放療毒副作用降低。熱療結合小劑量化療的目的是借助化療殺滅或抑制已轉移的惡性腫瘤細胞或亞臨床灶，可選擇介入途徑發揮局部給藥優勢或全身靜脈給藥。

常用的實體瘤治療評判標準，是以體檢及影像學上的腫瘤大小變化為依據。而HIFU是高溫組織凝固性治療，即時引起的多是腫瘤組織密度與代謝活性的變化。目前多數采用的是聯合癥狀體征、腫瘤標記物及MRI的變化，進行綜合判斷。當然，經濟條件允許，PET-CT檢查應是較理想的療效評判依據。這也可能是本研究近期有效率為31.4%(37/107)稍低的原因之一。多位學者曾經報道[5-7]實質臟器腫瘤熱療后，即使癌細胞全部壞死，由于瘤內血管也發生壞死和血栓，壞死組織無法吸收，而且絕大多數瘤體無脫落通道，瘤體不會消失。

本組患者HIFU治療中、治療后的安全性研究顯示，治療中、治療后患者生命體征穩定，主要器官功能基本正常，局部瘤灶無破裂或出血，無黃疸或膽汁漏溢，未發現瘤灶鄰近臟器或血管損傷，說明HIFU體外治療惡性實體腫瘤是安全的。本研究表明，高強度聚焦超聲治療腹、盆腔惡性實體腫瘤可獲得較高的臨床受益率77.1%(91/118)，部分腫瘤患者的疾病進程明顯得到控制，生活質量亦顯著提高，并能為聯合放療或化療創造條件，不良反應小，且絕大多數為輕度，對癥治療后恢復較快，顯示出較好的耐受性，其治療價值日益凸顯。需強調，輔助有效的全身性治療是提高局部性HIFU治療的重要條件，HIFU作為一種局部治療手段，如何加入晚期腹盆腔惡性腫瘤的綜合治療模式將是進一步研究的方向。另也誠如Speyer[8-9]所言，盡管體外HIFU在中國得到了廣泛的應用和迅速的發展，取得了一定的臨床效果，但對于治療計劃、監控及療效的評估等仍然處于探索階段，定量分析仍有待深入的研究。

[1]Liu YB,Kon T,Lic,et al.High intensity focused ultrasound induced gene activation in solid tumors[J].J Acoust Soc Am, 2006,120(1):492-501.

[2]Paparel P,Chapelon JY,Curiel L,et al.Potentiation of focal ultrasound treatment of prostate adenocarcinoma by concomitant chemotherapy with estramustine phosphate and paclitaxel[J].Prog Urol,2004,14(1):40-46.

[3]Paparel P,Curiel L,Chesnais S,et al.Synergistic inhibitory effect of high-intensity focused ultrasound combined with chemotherapy on Dunning adenocarcinoma[J].BJU,2005,95(6):881-885.

[4]牛鳳岐,朱承綱,程洋.關于高強度聚焦超聲若干基本概念的理解和術語規范化問題[J].中華醫學超聲雜志(電子版),2006,3(4):196-199.

[5]何申戌,熊久林,于晉生,等.高強度聚焦體外超聲治療腹腔和盆腔惡性腫瘤140例初步報告[J].中華普通外科雜志,2001,15(8):480.

[6]陳蘇平.高強度聚焦超聲治療腎上腺腫瘤的安全性和有效性[J].實用臨床醫藥雜志,2008,12(5):127.

[7]田國剛,黃運佰,朱才義,等.全麻復合硬膜外阻滯麻醉對肝癌患者HIFU治療圍術期β-EP的影響[J].海南醫學院學報,2009,15(9):1048-1048.

[8]SpeyerG,Kaczkowski PJ,Brayman AA,et al.Quantitative as sessment of thermal dose using photographic measurements of tissue discoloration[J].JAcoustSocAm,2008,123(5):3223.

[9]黃長江,黃焰.高強度聚焦超聲(HIFU)治療腫瘤的應用前景[J].當代醫學,2000,6(7):35-37.