塞來昔布聯合透明質酸鈉對老年膝骨關節炎患者的臨床療效及NO的影響

冉 建 姜 侃 (新疆醫科大學第六附屬醫院創傷骨科，新疆 烏魯木齊 830002)

由于手術治療膝骨關節炎(OA)行關節置換費用大，老年患者并發癥多，手術禁忌多，目前仍以藥物保守治療為主〔1〕。其中塞來昔布、透明質酸鈉均為常用藥物，常有聯合應用報道〔2〕，但國內尚未見到其作用機制研究。本文觀察了塞來昔布聯合透明質酸鈉治療老年OA患者的臨床療效，并對關節液中一氧化氮(NO)和誘導型一氧化氮合酶(iNOS)含量進行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 參照1995年美國風濕病協會制定的OA標準，選擇2008年1月至2011年1月我院收治的老年OA患者166例，經患者知情同意，隨機分為治療組和對照組各83例。其中治療組男33例，女50例;平均年齡(65.1±7.9)歲;平均病程(8.9±0.7)年;20 m步行痛 VAS評分(6.7±1.6)分，WOMAC評分(56.2±6.9)分。對照組男29例，女54例;平均年齡(63.4±6.9)歲;平均病程(8.2±0.8)年;20 m步行痛VAS評分(6.9±1.4)分，WOMAC評分(55.8±7.6)分。兩組以上資料比較，差異均無顯著性(P＞0.05)。

1.2 治療方法 對照組給予透明質酸鈉2 ml膝關節腔內注射，1次/w;治療組在此基礎上口服塞來昔布膠囊1粒/次，1次/d。5 w為1個療程。

1.3 觀察指標 ①關節液中NO和iNOS的測定:于治療前和治療結束后，從患膝髕骨下內或下外側行關節腔穿刺注射生理鹽水5 ml，關節屈伸活動后回抽2 ml，離心取上清液凍存，測定其中NO和iNOS含量。試劑盒購自南京建成生物工程研究所。②不良反應:治療前后測定血壓、心電圖、肝腎功能及血尿常規等，記錄治療過程中的不良反應。

1.4 療效評價標準〔3〕按表1的Tegnger膝關節功能評價標準進行評分，以治療前后總計分差值為療效判定依據，差值≥30分為顯效，11～19分為有效，6～10分為尚可，≤5分為無效。總有效率=顯效率+有效率。

1.5 統計學方法 應用SPSS13.0統計軟件，數據以±s表示，計數資料采用χ2檢驗，計數資料采用t檢驗。

2 結果

2.1 患者關節液中NO和iNOS含量比較 術后兩組患者關節液中NO和iNOS含量均較治療前明顯下降(P＜0.01)，且治療組明顯低于對照組(P＜0.05或P＜0.01)。見表2。

2.2 患者臨床療效比較 兩組各有1例患者因聯系方式變動，未能隨訪;對照組有1例患者突發腦出血去世。術后、術后3個月治療組有效率分別為85.5%和82.3%，對照組有效率分別為82.9%和63.0%;術后組間有效率無顯著差異(χ2=4.6607，P=0.198)，術后3月治療組有效率明顯高于對照組(χ2=8.5604，P=0.036)。治療組有2例，對照組有3例患者在注射當天出現膝關節酸脹、疼痛等不適癥狀，持續1～2 d后癥狀消失;治療過程中，兩組患者均未發生胃腸道不適、肝腎功能損害、血常規異常及其他嚴重不良反應。見表3。

表1 膝關節功能評價標準

表2 治療前后患者關節液NO和iNOS含量(±s，n=83)

表2 治療前后患者關節液NO和iNOS含量(±s，n=83)

治療前后相比，1)P ＜0.01;組間相比，2)P ＜0.05，3)P ＜0.01

組別 NO(μmol/L) iNOS(U/ml)治療組 治療前125.32±26.44 32.34±10.63治療后 62.58±17.031)3) 16.30±4.471)2)對照組 治療前 120.48±32.31 34.26±9.21治療后 89.46±15.151) 21.85±6.321)

表3 兩組患者臨床療效比較〔n(%)〕

3 討論

OA的主要癥狀是膝關節疼痛和功能障礙，對于生活質量要求較年輕患者明顯降低的老年OA患者，解決和緩解疼痛是治療的主要方向。有研究表明，引起關節疼痛的主要原因是自由基及炎性細胞因子增多、關節軟骨退變、滑膜增生等〔1〕。NO是一種高反應性細胞毒的自由基，同時又是一種重要的炎性因子，過量的NO可導致各種慢性炎癥。OA發病的早期，受損裸露的軟骨細胞在周圍細胞因子如白細胞介素-1β(ⅠL-1β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等作用下，誘導iNOS蛋白表達，釋放大量NO。一方面，NO直接抑制膠原、蛋白聚糖的合成及依賴性整合素B1對細胞外基質的黏附，增加膠原、蛋白聚糖的裂解;另一方面，NO 又進一步促進炎性因子如 ⅠL-1β、ⅠL-6、ⅠL-8、TNF-α、基質金屬蛋白酶(MMPs)釋放，最終抑制軟骨細胞增殖和合成軟骨基質，促進軟骨細胞糖酵解和凋亡，造成軟骨破壞，加劇OA 的發生發展〔4〕。

塞來昔布是新近研究的非甾體抗炎藥(NSAⅠDs)，對環氧化酶-2(COX-2)具有高度選擇性，可通過抑制COX-2阻止炎性前列腺素類等物質產生，發揮抗炎、鎮痛等多種作用〔5〕，而不干擾組織中與COX-1相關的正常生理過程，與非選擇性NSAⅠDs相比，胃腸道等副作用明顯降低〔6，7〕。對塞來昔布治療OA的機制僅見到國外有少量報道。體外研究表明，塞來昔布抑制ⅠL-1β 刺激下人關節軟骨細胞釋放 MMP-1、MMP-3、iNOS和NO〔8〕，促進原代培養的人成骨細胞的骨保護素(OPG)表達〔9〕;體內研究表明，口服塞來昔布，可明顯降低OA患者關節軟骨中 COX-2、Ⅰ型前列腺素合成酶(mPGES-1)、iNOS、ⅠL-1β、TNF-α、MMP-3〔10〕及關節液中前列腺素 E2(PGE2)、ⅠL-1β、TNF-α〔11〕，關節腔注入可明顯降低OA模型兔關節液中 ⅠL-1β、TNF-α和MMP-3〔12〕。透明質酸鈉是關節滑液和關節軟骨基質的主要成分，OA患者的關節滑液中透明質酸鈉發生降解，含量明顯降低，對關節軟骨的潤滑、保護作用下降〔3〕，關節腔內注射透明質酸鈉能改善滑液組織炎性反應，緩解疼痛，增加關節活動度，促進關節軟骨的愈合與再生。

本研究表明聯合用藥有明顯協同作用，對OA患者體內異常增高NO的對抗作用更為強大，且無明顯不良反應，二者結合，為臨床治療OA老年患者提供了一個較好的治療方案。

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