老年前列腺癌患者去勢(shì)治療對(duì)血管舒張功能及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的影響

周 萍 富 路 王秋君 朱秀英 (哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年病科，黑龍江 哈爾濱 50086)

近來研究表明，男性性激素水平下降與動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病發(fā)病率升高有關(guān)，睪酮可能參與了動(dòng)脈粥樣硬化的各個(gè)環(huán)節(jié)，如血脂代謝、凝血功能、炎癥因子等〔1〕，血管內(nèi)皮功能受損是動(dòng)脈粥樣硬化的啟動(dòng)步驟，而頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(ⅠMT)是全身動(dòng)脈粥樣硬化的窗口，本文用血管外超聲測(cè)量?jī)?nèi)皮依賴性舒張和非依賴性血管舒張功能和頸總動(dòng)脈ⅠMT，旨在探討男性激素對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的可能影響。

1 材料與方法

1.1 對(duì)象及分組 2005年1月至2010年1月在我院泌尿外科明確診斷原發(fā)性局限性前列腺癌并行前列腺及睪丸全切至少1年的患者32例，經(jīng)胸部X線、腹部B超、血液生化、前列腺特異抗原、腫瘤抗原因子、骨掃描等檢查除外其他部位惡性腫瘤及前列腺癌轉(zhuǎn)移(CAS組);同期單純前列腺肥大局部前列腺切除患者32例(PH組);年齡匹配的對(duì)照組30例。所有入選對(duì)象均無已知糖尿病史，除外惡性腫瘤、急性感染、急性心力衰竭、急性創(chuàng)傷、肝腎功能不全及貧血等疾病，未接受激素等藥物治療。

1.2 主要試劑和實(shí)驗(yàn)儀器 TT、FT、ET-1用放射免疫法(北京華英生物公司)，NO用硝酸還原酶法測(cè)定(南京建成生物工程研究所)，脂聯(lián)素用夾心法測(cè)定(美國(guó)R＆D公司);心臟彩色多普勒超聲儀(VⅠVⅠD FⅠVE USGE 公司)。

1.3 血液標(biāo)本采集及生化指標(biāo)測(cè)定 禁食12 h后相同條件下由專人測(cè)量身高、體重、血壓、腰圍(肋弓下緣和髂骨棘最高點(diǎn)連線的中點(diǎn))、臀圍(股骨大轉(zhuǎn)子水平)，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMⅠ)和腰臀比(WHR);清晨6:00取空腹靜脈血6 ml收集血清，血脂血糖送生化室檢測(cè)，其余血清凍存于-80℃待測(cè)。

1.4 頸動(dòng)脈檢測(cè) 受試者休息15 min后平臥，頭頸仰伸暴露頸總動(dòng)脈，測(cè)量頸總動(dòng)脈(距分叉部位下1 cm)內(nèi)膜中層厚度(ⅠMT)，取雙側(cè)平均值作為測(cè)量值。如頸動(dòng)脈分叉部位下1～2 cm處有斑塊，則在斑塊近端鄰近位置進(jìn)行測(cè)量，取3次測(cè)量平均值。

1.5 血管內(nèi)皮功能檢測(cè) 參照Celermajer方法〔2〕，用7 MHz線陣探頭，同步記錄心電圖，被檢者仰臥右上肢外展15°掌心向上，二維成像掃描右臂肱動(dòng)脈縱切面，于心電R波頂點(diǎn)心室舒張期測(cè)量肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑(D0)，取3個(gè)心動(dòng)周期的平均值，然后進(jìn)行反應(yīng)性充氣，將血壓計(jì)袖帶縛于前臂，充氣加壓至200～220 mmHg，持續(xù)4 min后迅速放氣，30～60 s內(nèi)測(cè)定肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D1)，此后10～15 min血管復(fù)原，獲取另外靜息掃描圖，舌下含服硝酸甘油5 mg，3 min后測(cè)肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D2)，整個(gè)過程探頭處于固定位置，充氣后反應(yīng)性血管內(nèi)徑變化率(FMD)，%FMD=(D2-D1)/D1×100%，代表內(nèi)皮依賴性血管舒張功能，硝酸甘油介導(dǎo)的血管變化率(%NⅠD)=(D2-D0)/D0×100%，代表非內(nèi)皮依賴性血管舒張功能。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用±s表示，組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用t檢驗(yàn)，相關(guān)檢驗(yàn)用Pearson's相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象一般資料比較 三組間平均年齡、吸煙史、BMⅠ、血壓、空腹血糖和ET-1無差異(P＞0.05);CAS組與對(duì)照組比較血清TT明顯降低(P＜0.001);FT顯著降低(P＜0.001)，PH組和對(duì)照組激素水平在正常范圍;CAS組與對(duì)照組比較，WHR顯著增高(P＜0.05);脂聯(lián)素降低(P＜0.05)。見表1。

2.2 去勢(shì)對(duì)頸動(dòng)脈ⅠMT、肱動(dòng)脈血管舒張功能以及血管活性物質(zhì)的影響 CAS組與對(duì)照組比較NO水平增高(P＜0.01)，頸動(dòng)脈ⅠMT增厚(P＜0.05)，肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能(%FMD)減低(P＜0.05)，ET-1水平及硝酸甘油介導(dǎo)的血管舒張功能(%NⅠD)組間無明顯差異(P＞0.05)。見表2。

2.3 相關(guān)性分析 Pearson's相關(guān)分析顯示，%FMD分別與TT和FT正相關(guān)(r=0.496，P=0.031和 r=0.467，P=0.044);ⅠMT分別與FT負(fù)相關(guān)(r=-0.382，P＜0.05)、與脂聯(lián)素負(fù)相關(guān)(r=-0.623，P=0.01)，與 ET 正相關(guān)(r=0.527，P=0.036);此外，脂聯(lián)素分別與TT和FT正相關(guān)(r=0.706，P=0.002 和 r=0.535，P=0.033)，與 ⅠMT 負(fù)相關(guān)(r=-0.623，P=0.01)。

表1 組間激素水平及代謝指標(biāo)一般情況比較(±s)

表1 組間激素水平及代謝指標(biāo)一般情況比較(±s)

與對(duì)照組比較:1)P ＜0.001，2)P ＜0.01，3)P ＜0.05

指標(biāo)CAS(n=32)PH(n=32)對(duì)照組(n=30)年齡(歲)72.5±6.62 69.5±2.91 68.5±4.83 SBP(mmHg) 127.2±6.6 120.0±10.0 122.7±8.8 DBP(mmHg) 81.8±4.73 79.2±7.13 80.5±5.6 BMⅠ(kg/m2) 25.6±2.5 23.6±3.1 22.7±1.4 WHR 1.14±0.182) 0.94±0.24 0.96±0.15 TT(ng/dl) 103.1±63.321)326.52±78.6312.45±86.9 FT(pg/ml) 10.90±3.271)19.02±2.35 18.55±3.49 E2(pg/ml) 63.9±75.4 72.8±24.2 75.0±32.3 TG(mmol/L) 2.1±0.722) 1.63±0.74 1.65±0.68 TC(mmol/L) 5.43±0.71 5.36±0.81 5.32±0.96 HDL-C(mmol/L) 1.29±0.373) 1.42±0.48 1.40±0.39 LDL-C(mmol/L) 3.3±0.78 2.48±1.23 3.32±1.13 HDL/LDL 0.39±0.09 0.40±0.12 0.35±0.16 ApoA(mmol/L) 1.42±0.27 1.37±0.33 1.40±0.29 ApoB(mmol/L) 0.80±0.18 1.10±0.46 0.79±0.28 ApoA/ApoB 1.87±0.51 1.46±0.51 1.76±0.47 LPa(mmol/L) 25.7±16.53)20.21±18.7 20.06±15.9 FPG(mmol/L) 5.29±0.42 5.13±0.48 4.97±0.57ⅠNS(μU/dl) 11.62±4.92 8.08±4.13 8.08±4.13脂聯(lián)素(mg/L) 1.43±0.593) 2.18±0.86 2.48±1.23 PSA(ng/ml) 7.34±7.77 6.51±6.57 5.30±5.34吸煙史(現(xiàn)在/過去/從未)6/16/10 7/13/12 5/14/12

表2 兩組血管活性物質(zhì)頸總動(dòng)脈IMT和肱動(dòng)脈血管舒張功能比較(±s)

表2 兩組血管活性物質(zhì)頸總動(dòng)脈IMT和肱動(dòng)脈血管舒張功能比較(±s)

與對(duì)照組比較:1)P＜0.05，2)P＜0.01

組別 n NO(μmol/L)ET-15(pg/ml)ⅠMT(mm)%FMD %NⅠD CAS組 32 103.7±29.92)63.7±20.8 0.94±0.091)4.36±2.801)8.47±4.17 PH組 32 94.76±26.81)68.4±19.4 0.89±0.13 4.461±2.89 8.61±4.86對(duì)照組 30 84.78±24.9 66.4±16.4 0.84±0.08 4.61±2.39 8.63±4.54

3 討論

前列腺癌是老年男性常見腫瘤，雄激素剝脫的去勢(shì)療法(ADT)包括:外科手術(shù)去勢(shì)，促性腺激素釋放激素促效劑(Gn-RH agonists)，雄激素受體拮抗劑，常用于治療局限和轉(zhuǎn)移性前列腺癌，是導(dǎo)致男性性腺功能減退的典型模型。最近資料顯示，性腺功能減退的男性具有較高的心血管疾病死亡率，不依賴于多種危險(xiǎn)因素和若干環(huán)境條件〔3〕;鹿特丹研究〔4〕顯示低濃度內(nèi)源性雄激素增加老年男性動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性，因此推測(cè)雄激素去除對(duì)心血管的不利作用可能是潛在的原因。English等〔5〕研究發(fā)現(xiàn)，男性冠心病患者血清FT、生物有效性睪酮及游離睪酮指數(shù)顯著低于非冠心病男性患者;Dobrzycki等〔6〕研究顯示，冠心病患者血清TT、FT和E2水平均明顯低于非冠心病患者，冠心病患者血清T水平與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度負(fù)相關(guān)，血清FF低的患者左心室射血分?jǐn)?shù)低，推測(cè)睪酮可能參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。

關(guān)于睪酮與頸動(dòng)脈ⅠMT關(guān)系的報(bào)道不完全一致，Hak等〔4〕根據(jù)主動(dòng)脈鈣化積分判定AS程度，研究?jī)?nèi)源性激素與老年人AS關(guān)系，結(jié)果表明老年男性血清TT與動(dòng)脈粥樣硬化顯著獨(dú)立負(fù)相關(guān);Makinen等〔7〕研究顯示男性更年期人群頸動(dòng)脈粥樣硬化程度增加;Fukui等〔8〕研究血清T水平和2型糖尿病男性頸動(dòng)脈ⅠMT及PS關(guān)系發(fā)現(xiàn)，血清FT與頸動(dòng)脈ⅠMT及PS均顯著負(fù)相關(guān)，經(jīng)多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，僅FT、SBP與頸動(dòng)脈 ⅠMT獨(dú)立相關(guān)，F(xiàn)T、BMⅠ和SBP與PS獨(dú)立相關(guān)，而TT與頸動(dòng)脈ⅠMT及PS無明顯相關(guān)。本研究顯示，老年前列腺癌去勢(shì)治療后與對(duì)照組比較頸動(dòng)脈ⅠMT明顯增厚，且分別與FT、脂聯(lián)素負(fù)相關(guān)，與ET正相關(guān)，進(jìn)一步證明睪酮水平降低可能直接參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，而生理水平的睪酮對(duì)男性心血管系統(tǒng)有保護(hù)作用。

血管內(nèi)皮細(xì)胞受損是動(dòng)脈粥樣硬化的啟動(dòng)步驟，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能下降會(huì)引起正常的抗凝、抗細(xì)胞黏附、抗氧化功能降低從而引發(fā)一系列反應(yīng)。研究表明睪酮水平降低與%FMD降低明顯相關(guān)，而與%NTG無相關(guān)性〔9〕;相反報(bào)道認(rèn)為，在性功能減退男性和治療性睪酮水平低的男性中，%FMD顯著增強(qiáng)，而雄激素替代后血管反應(yīng)降低〔10〕，多元線性回歸分析顯示，睪酮水平和%FMD在性腺功能減退范圍內(nèi)明顯負(fù)相關(guān)，但在性腺功能正常范圍內(nèi)未見明顯相關(guān)，LDL-C和老齡與%FMD明顯降低相關(guān)〔10〕;Ebenbichler等〔11〕觀察到，在使用高劑量促同化激素的男性運(yùn)動(dòng)員中%FMD顯著降低;相反Kang等〔12〕報(bào)道，男性冠心病患者12 w口服睪酮治療與安慰劑比較增加血流和硝酸酯類介導(dǎo)的肱動(dòng)脈舒張，然而治療后治療組睪酮水平未增加到明顯水平;上述研究結(jié)論是不一致的，原因可能與所用睪酮的劑量不同以及疾病狀態(tài)有關(guān)。本研究顯示，去勢(shì)后%FMD與對(duì)照組比較顯著減低，%FMD分別與TT和FT正相關(guān);而%NⅠD則未檢出明顯變化及相關(guān)性。此外，本研究顯示，去勢(shì)后反應(yīng)血管內(nèi)皮功能的指標(biāo)NO水平增高，而ET-1水平未見明顯變化，與Kumanov等〔13〕男性性腺水平低下患者血漿ET-1水平增高的結(jié)論不一致;去勢(shì)組脂聯(lián)素水平較對(duì)照組明顯降低，且與TT和FT水平正相關(guān)，同時(shí)，脂聯(lián)素與ⅠMT正相關(guān)。睪酮可能通過對(duì)血管壁緊張性的直接影響或通過對(duì)血管活性物質(zhì)的間接作用調(diào)節(jié)血管舒張功能，從而參與調(diào)節(jié)AS的發(fā)生和發(fā)展。

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