美金剛口服液治療中重度阿爾茨海默病的療效及安全性

白 燕 姜紅燕 許秀峰 (昆明醫學院第一附屬醫院精神科,云南 昆明 650032)

阿爾茨海默病(AD)是老年人的常見病,是中樞神經系統慢性進行性變性疾病,主要病變部位在大腦皮質,主要表現為記憶力減退、認知功能障礙和日常生活能力受損〔1〕。 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體是谷氨酸受體亞型,廣泛參與大腦的功能,包括突出傳遞和記憶形成等〔2〕,谷氨酸刺激中樞神經系統 NMDA受體,使其持續興奮狀態及對抑制和興奮平衡的重新調整〔3〕,而美金剛作用于大腦中的谷酰系統,為具有低到中等親和力的非競爭性的NMDA拮抗劑,有效調控興奮性遞質,減緩神經退化過程。目前我國尚未研制出治療中重度 AD的藥物,本文為驗證國產美金剛口服液治療中重度 AD的療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2007年 7月至 2008年 10月本院門診患者,性別不限,年齡 60～85〔平均(71.64±6.48)〕歲,獲得受試者法定監護人在試驗前簽署書面知情同意書,符合精神疾病診斷與統計手冊標準第四版(DSM-Ⅳ)中 AD的診斷標準;簡易智能狀態檢查量表(MMSE)評分≥5分的中重度患者,即中學以上≤20分;小學≤17分;文盲≤14分;Hachinski缺血量表評分≤4分;漢密爾頓抑郁量表評分(HAMD)17項≤10分。排除:①血管性癡呆、其他疾病引起的癡呆;②嚴重軀體疾病;③癲癇;④長期使用精神活性藥物致無法正確評價認知功能者;⑤隨機前 2 w內服用促智藥物者;⑥美金剛過敏者。治療期間非規定范圍內聯合用藥者、不符合或違反方案者、服藥依從性小于80%或大于 120%者,予以剔除。按上述條件共入組 48例。美金剛口服液組:24例,男 11例,女 13例,年齡(71.38±5.50)歲;美金剛片組:24例,男 8例,女 16例,年齡(71.83±7.44)歲。兩組受試者年齡、性別、婚姻狀況、受教育程度、民族、職業、居住情況、癥狀、過敏史、既往治療史、目前患其他疾病、合并用藥、身高、體重、生命體征、Hachinski缺血指數總評分、HAMD總評分、MMSE量表癡呆程度、治療前實驗室檢查及體格檢查經符合全方案數據集(FAS)和符合方案數據集(PPS)的χ2檢驗或 t檢驗分析,均無統計學差異(P＞0.05)。

1.2 研究方法

1.2.1 治療 采用隨機、雙盲、雙模擬、美金剛片和美金剛口服液(1∶1)平行對照研究,48例患者隨機分入美金剛口服液組和美金剛片組,服用治療癡呆藥物者安慰劑清洗 2 w,未服用治療癡呆藥物者,直接進入隨機雙盲治療期,治療 16 w。服藥方法為口服,美金剛口服液第 1周 1支/d,第 2周 2支/d,第 3周3支/d,第 4周 4支/d;美金剛片第 1周 0.5片/d,第 2周1片/d,第 3周 1.5片/d,第 4周 2片/d。篩查時、治療 2個月時和治療結束時行心電圖、血常規、尿常規、血液生化學檢查,其中受試者篩查時行甲狀腺素(T3,T4)、促甲狀腺激素(TSH)、VitB12及梅毒血清學檢查等。美金剛口服液(煙臺榮昌制藥有限公司生產,批號:070502)5 mg/10ml/支,美金剛片(商品名為易倍申,丹麥靈北制藥公司 H.Lundbeck A/S生產,批號:610481)10mg/片,美金剛口服液模擬劑(煙臺榮昌制藥有限公司生產,批號:070501)5mg/10ml/支,或美金剛片模擬片(煙臺榮昌制藥有限公司生產生產,批號:070501)10 mg/片。

1.2.2 合并用藥 ①合并疾病在不影響試驗藥物療效判定的前提下,可對癥用藥。②如有精神行為癥狀,可使用非典型抗精神病藥和對認知功能影響較少的新型抗抑郁藥,應在癥狀基本控制和藥物劑量穩定 1個月后入組,研究期間藥物劑量盡可能不變。③可短時期合并使用唑吡坦、佐匹克隆等短效藥物,如果已經使用如艾司唑侖、阿普唑侖和勞拉西泮 1個月以上,應在試驗中維持劑量的穩定。

1.2.3 禁止用藥 ①腎上腺皮質激素、中樞興奮劑及促智藥。②NMDA拮抗劑。③產生相互作用的藥物。④左旋多巴、多巴胺受體激動劑和抗膽堿藥物。⑤解痙藥物。⑥與金剛烷胺類似的其他藥物。⑦含氫氯噻嗪(HCT)的復方制劑。

1.2.4 觀察指標 主要療效指標:AD評定量表認知次級量表(ADAS-Cog)評定認知功能;次要療效指標:ADL評定日常生活功能、臨床療效總評量表(CGI)評定臨床總體治療;安全性指標:心電圖、實驗室檢查和生命體征等評定不良事件和反應。

1.3 統計學處理 采用SAS9.1統計軟件,根據試驗目的和資料類型分別采用 t檢驗、χ2檢驗、確切概率法、Wilcoxon秩和檢驗,所有顯著性檢驗均采用雙側檢驗,α=0.05。

2 結 果

2.1 主要療效 ADAS-Cog總評分:美金剛口服液組與美金剛片組在基線時、治療 4 w時、4 w與基線差值、治療 8 w時、8 w與基線差值、治療 12 w時、12 w與基線差值、治療結束時、結束與基線差值,兩組間 ADAS-Cog總評分經成組 t檢驗,除 PPS分析中訪視 3-基線和治療后-基線兩組間有顯著性差異外(P＜0.05),其余兩組間比較差異均無統計學意義(P＞0.05),但兩組在治療 4 w、8 w、12 w和結束后 ADAS-Cog總評分與基線評分比較皆有顯著下降,經 t檢驗有顯著差異(P＜0.01),FAS與PPS結果一致,提示美金剛口服液組與美金剛片組對AD均有顯著改善,療效相當。見表 1。

表1 ADAS-Cog量表總評分各個訪視兩組比較(±s)

表1 ADAS-Cog量表總評分各個訪視兩組比較(±s)

與片劑組比較:1)P＜0.05,與治療后比較:2)P＜0.01,與治療后基線比較:3)P＜0.01

ADAS-Cog評分 FAS口服液組 片劑組PPS口服液組 片劑組基線 52.22±7.73 53.46±8.09 52.70±7.96 53.50±8.26訪視 1 45.87±8.522) 48.63±10.302) 45.50±8.892) 48.55±10.522)訪視 1-基線 -6.35±4.623) -4.83±4.333) -7.20±4.313) -4.95±4.493)訪視 2 40.65±9.122) 43.46±11.672) 39.65±9.072) 43.23±11.712)訪視 2-基線 -11.57±5.773)-10.00±5.483)-13.05±4.443)-10.27±5.443)訪視 3 37.26±8.972) 41.00±10.992) 35.90±8.352) 40.64±10.822)訪視 3-基線 -14.96±6.873)-12.46±5.483)-16.80±4.991)3)-12.86±5.233)治療后 35.83±8.83 39.96±11.58 34.25±7.85 39.50±11.43治療后-基線 -16.39±8.14 -13.50±6.14 -18.45±6.351) -14.00±5.89

表2 ADL量表總評分各個訪視兩組比較

2.2 次要療效 ADL總評分:兩組受試者在基線時、治療4 w時、4 w與基線差值、治療 8 w時、8 w與基線差值、治療 12 w時、12 w與基線差值、治療結束時、結束與基線差值,兩組間ADL總評分經成組 t檢驗,除 PPS分析中訪視 2-基線、訪視 3-基線和治療后-基線兩組間有顯著性差異外(P＜0.05),其余兩組間比較差異均無統計學意義(P＞0.05),但兩組治療 4、8、12 w和結束后 ADL總評分與基線評分比較有顯著下降,經 t檢驗有顯著性差異(P＜0.01),FAS與PPS結果一致,也提示美金剛口服液組與美金剛片組對AD均有顯著改善,療效相當。見表 2。CGI評分:兩組受試者在基線時、治療 4 w時、治療 8 w時、治療 12 w時和治療結束時,兩組間 CGI疾病嚴重程度和副作用經卡方檢驗/Fisher精確概率檢驗,FAS和 PPS差異均無統計學意義(P＞0.05),總體療效在訪視 3和訪視4時有差異,余差異均無統計學意義(P＞0.05),提示兩組間疾病的嚴重程度和副作用方面是一致,雖總體療效在訪視3和治療結束時有顯著性差異,仍美金剛口服液組與美金剛片組對 AD均有改善。見表 3,表 4。

表3 CGI量表總體療效兩組比較(FAS)

表4 CGI量表總體療效兩組比較(PPS)

2.3 安全性分析 研究中無嚴重不良事件發生,不良反應以乏力常見,美金剛口服液組不良事件發生 4例(16.67%),不良反應發生 3例(12.50%),美金剛片組不良事件發生 5例(20.83%),不良反應發生 2例(8.33%)。經 χ2檢驗/Fisher精確概率檢驗,兩組間不良事件和不良反應發生率無顯著性差異(P＞0.05),兩組間不良事件的嚴重程度、是否采取措施、對研究藥物劑量的影響、與研究藥物的關系、不良事件的結局也無顯著性差異(P＞0.05)。

2.4 藥物依從性及合并用藥 美金剛口服液組有 3例服藥依從性差,美金剛片組有 2例服藥依從性差,兩組無統計學差異(P＞0.05)。美金剛口服液組有 19例(79.17%)合并用藥,美金剛片組有 17例(70.83%)合并用藥,兩組無統計學差異(P＞0.05),說明兩組藥物在研究期間具有可比性。

3 討 論

美金剛片(易倍申)對中重度 AD的療效已被多項研究證實。美國一項 28w多中心隨機雙盲安慰劑對照研究提示,每日口服美金剛 20 mg可減緩中重度AD患者的臨床惡化〔4〕。該研究結束后,Reisberg等繼續進行為期 24 w的開放標簽擴展研究〔5〕,結果由安慰劑改為美金剛治療的患者全部療效評估指標都有顯著改善,進一步證實美金剛對中重度 AD的療效。此外,有報道美金剛對中重度 AD患者總體狀況、認知能力、日常生活能力和行為均有改善〔6〕。

本研究提示美金剛口服液組和美金剛片組治療 AD患者的臨床癥狀緩解相當,日常生活能力皆有提高均有肯定的療效。美金剛片的結果與國外研究結果一致〔4,7～10〕。也與國內研究〔11〕結果中 ADAS-Cog評分和 CGI評分治療后降低一致,但胡洪濤等的研究中多奈哌齊組和美金剛組患者的 ADL均未有顯著改善,原因可能是胡洪濤等的研究對象為輕中度 AD患者,多奈哌齊主要治療輕中度 AD,且美金剛的劑量為每日 10 mg,劑量偏低所致。

Reisberg等研究發現連續用藥52 w的患者,美金剛仍然是安全的〔5〕。此外,美金剛在德國應用已經超過 20年,從未有對其安全性產生質疑的事件〔4〕。本研究中無嚴重不良事件發生,不良反應以乏力常見,兩組間不良事件和不良反應發生率無顯著性差異,均有較好的安全性和耐受性,盡管受試者同時使用其他抗抑郁藥、鎮靜劑和抗精神病藥等,可能掩蓋一些藥物不良反應,但這些藥物在兩組同時應用,不干擾對兩組不良反應發生率的比較,與國內外報道一致〔6,8,11～13〕。

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