吡格列酮對糖耐量異?；颊叩母深A作用

徐寒松 雷閩湘 孔德明 向 慧 謝曉云 (貴陽中醫學院第二附屬醫院內分泌科,貴州 貴陽 550003)

糖耐量異常(IGT)屬于糖尿病前期,如不加干預,約 60%以上的患者 5年后會發展為糖尿病。老年IGT者患高血壓、缺血性心臟病、動脈粥樣硬化的危險性是正常糖耐量人群的1.5～2倍,早期發現和診斷 IGT患者,并對其進行干預治療,已成為糖尿病一級和二級預防,減少微血管和大血管并發癥的一個重要環節,由于生活方式干預在具體實踐中有一定困難,因此藥物干預成為有效干預手段。本研究采用吡格列酮干預老年 IGT患者,并進行臨床效果觀察。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇在中南大學湘雅醫院和貴陽中醫學院第二附屬醫院內分泌門診或體檢時發現FPG在6.1～7.0 mmol/L之間,強化生活方式干預 1個月后,OGTT(采用 75 g無水葡萄糖負荷)檢查 2h PG仍在 7.8～11.1 mmol/L之間的患者。排除繼發性血糖升高;嚴重的微血管并發癥,嚴重的心、肝、腎疾病,其他嚴重器質性疾病。共 119例患者入選,經簽署知情同意書后進入干預治療,男 61例,女 58例,年齡 47～76歲,平均(66.4±8.5)歲,平均病程(5.36±3.54)年。根據隨機原則分為吡格列酮組(60例)和安慰劑對照組(59例)。吡格列酮組與對照組性別構成、平均年齡、體重指數、腰臀比、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、空腹血糖(FPG)、葡萄糖耐量試驗(OGTT)后 2 h血糖(2 h PG)、空腹胰島素(FINS)、OGTT后 2 h胰島素(PINS)、胰島素敏感指數(ISI)、胰島素抵抗指數(Homa-IR)均相匹配。兩組指標均具有可比性(P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組入選對象在強化生活方式干預的基礎上,吡格列酮組給予鹽酸吡格列酮片(卡司平,杭州中美華東制藥有限公司生產,批號 20050500,每片 15 mg),每日早餐前30 min服用 30mg,對照組給予安慰劑,每日早餐前 30 min服用2片,療程均為 1年。鹽酸吡格列酮片與安慰劑片均由杭州中美華東制藥有限公司提供,按隨機雙盲雙模擬分裝,安慰劑外觀、大小、顏色、氣味、包裝與鹽酸吡格列酮片一致。

1.2.2 觀察指標和方法 用藥前及用藥后 12、24、48 w各隨訪 1次,觀察臨床表現及有無不良反應,測定空腹及 75 g無水葡萄糖負荷后 2 h PG、PINS、血脂等指標。FPG用葡萄糖氧化酶法測定,FINS用放免法測定(試劑盒為天津德普生物技術有限公司生產)。穩態模型(Homa模型)的 Homa-IR=(FPG×FINS)/22.5,ISI=1/(FINS×FPG)。

2 結 果

2.1 兩組治療前后各項指標變化比較 兩組老年 IGT人群初訪時體重指數、腰臀比、血壓與治療前差異均無統計學意義(P＞0.05)。吡格列酮組 FPG、2hPG、FINS、PINS、Homa-IR均較治療前顯著下降,ISI升高(P＜0.05,P＜0.01);對照組 FPG較治療前下降(P＜0.05),2 h PG、Homa-IR、ISI、FINS、PINS水平均無改變(P＞0.05);見表 1。

2.2 糖尿病發病率比較 兩組老年IGT人群 48 w后隨訪,安慰劑組糖耐量轉為正常者 25例(42.4%),仍為 IGT者 29例(49.2%),轉為糖尿病者 5例(8.5%);吡格列酮組糖耐量轉為正常者 50例(83.3%),仍為 IGT者 8例(13.3%),轉為糖尿病者 2例(3.3%)。

表1 兩組治療前后各項指標的變化(±s)

表1 兩組治療前后各項指標的變化(±s)

與同組治療前比較:1)P＜0.05,2)P＜0.01;在同一治療時間與對照組比較:3)P＜0.05,4)P＜0.01;下表同

組別 處理 n FPG(mmol/L)2hPG(mmol/L) FINS(mU/L) PINS(mU/L) Homa-IR ISI對照組 用藥前 59 6.58±0.66 9.15±0.91 17.58±7.32 57.23±17.31 6.31±2.54 -4.70±0.58 12 w 59 6.26±0.53 9.38±0.85 17.21±6.88 59.47±19.25 5.86±3.19 -4.91±0.13 24 w 59 6.12±0.75 8.93±0.82 16.83±8.27 54.19±15.73 6.59±3.74 -4.56±0.61 48 w 59 5.87±0.521) 8.73±1.08 16.32±6.46 52.51±18.12 6.15±1.83 -4.49±0.49吡格列酮組 用藥前 60 6.69±0.42 9.59±1.16 17.28±8.57 65.53±15.65 6.18±2.23 -4.72±0.38 12 w 60 5.71±0.491) 8.12±1.091) 14.13±5.121)2) 51.52±13.872)4) 5.21±1.321)3) -3.85±0.241)3)24 w 60 5.28±0.521) 8.01±0.861) 13.68±5.261)3) 50.10±14.122)4) 4.57±1.191)3) -3.49±0.461)3)48 w 60 4.63±0.501) 7.51±1.241) 14.15±6.531)3) 48.17±19.482)4) 4.24±1.831)3) -3.52±0.591)3)

2.3 初訪時及干預治療 48 w末血脂的變化 吡格列酮組與治療前及對照組治療后比較,TG明顯下降,HDL升高(P＜0.05),而 TC及 LDL水平無明顯變化(P＞0.05);對照組血脂水平均無改變(P＞0.05),見表 2。

表2 兩組患者血脂的變化(±s)

表2 兩組患者血脂的變化(±s)

對照組 用藥前 59 2.14±1.62 4.81±1.91 3.16±0.73 1.38±0.25 12 w 59 2.02±1.12 4.83±1.12 3.12±0.88 1.36±0.32 24 w 59 1.98±0.97 4.79±1.08 3.21±0.67 1.41±0.39 48 w 59 1.93±0.78 4.76±0.83 3.14±0.77 1.39±0.37吡格列酮組 用藥前 60 2.21±1.15 5.18±0.98 3.49±0.82 1.31±0.23 12 w 60 1.42±0.851)3)5.15±1.09 3.58±0.911.47±0.211)3)24 w 60 1.38±0.641)3)5.12±0.86 3.41±0.731.48±0.391)3)48 w 60 1.25±0.751)3)4.96±0.81 3.52±0.961.53±0.461)3)

3 討 論

IGT的危害不僅表現在可轉變成糖尿病,而且表現在 IGT人群較糖耐量正常者有發生心血管疾病的更高危險性,尤其是老年患者,在IGT階段就可能發生血管病變。因此對老年 IGT患者應積極進行干預,有效的治療可延緩或防止冠心病及其他大血管病變的發生、發展,在 IGT階段即進行干預是最合理的糖尿病防治措施。目前針對 IGT的干預措施主要有行為干預和藥物干預兩大類。美國的理想膳食模式(DDP)研究證實,強化生活方式干預可降低 IGT人群發生糖尿病相對風險 58%,并且具有簡便、經濟的特點,然而對于老年IGT人群來說,改變長期形成的生活方式并非易事,長期堅持更為困難,而且對于 IR較嚴重的老年 IGT人群,生活方式干預效果并不理想,因此藥物干預是最重要與最主要的干預方式。吡格列酮屬噻唑烷二酮類,是過氧化物酶增殖物激活受體γ(PPAR-γ)的高度選擇性及強力的激動劑〔1〕,PPAR-γ屬于激素核受體超家族,為調控基因轉錄的因子。人類的 PPAR-γ在胰島素作用的關鍵靶組織如脂肪、肌肉、肝臟中表達。PPAR-γ被激活后調控與胰島素效應有關的多種基因的轉錄,這些基因的功能涉及葡萄糖的產生、轉運、利用以及脂肪代謝的調節。吡格列酮通過與PPAR-γ結合并使之活化,可以改善胰島素的外周效應,增加外周組織對糖的攝取,降低血糖并改善脂質代謝紊亂,同時不刺激胰島 B細胞分泌胰島素,而是增加胰島素敏感性,減少IR。最近還有研究〔2〕顯示吡格列酮可以減輕氧化應激導致的脂肪細胞IR,改善胰島素信號傳導。有研究提示,老年 2型糖尿病患者在診斷時就有 50%合并并發癥,提示糖尿病的治療和干預應當更加積極,開展更早。本研究采用吡格列酮對 IGT的干預作用進行觀察,結果顯示,在飲食控制和運動的基礎上使用吡格列酮,在體重沒有任何改變的情況下,1年后觀察到吡格列酮組FPG、INS水平及IR明顯下降,INS敏感性增加,與對照組比較差異顯著。嚴重的脂質代謝異常是 IR和糖尿病發生發展的主要因素,本研究對血脂影響進行觀察,結果顯示吡格列酮能降低TG,提高HDL,明顯改善IGT患者的脂質代謝,此結果與國內外近期報道一致〔3,4〕,提示 TG可能是脂代謝異常引起 IR發生發展的主要因素;1年后隨訪對糖尿病發病率進行比較,安慰劑組轉為糖尿病者 5例(8.5%);吡格列酮組轉為糖尿病者 2例(3.3%)。兩組糖尿病發病率均明顯低于大慶研究中 IGT人群平均每年15.7%的糖尿病自然轉歸率〔5〕。提示強化生活方式干預及藥物干預均能明顯降低IGT患者糖尿病發病率,而兩者配合能達到最佳干預效果。

近年來有很多有關該類藥物安全性的報道,包括肝臟毒性,體重增加和水潴留。本研究結果顯示,使用吡格列酮干預治療 1年中,生命體征、實驗室檢查指標均未見有臨床意義的變化,提示吡格列酮治療安全性較好,但遠期療效、安全性等尚需進一步觀察證實。

1 Chilcott J,Tappenden P,Jones ML,et al.A systematic review of the clinical effectivenessof pioglitazonein the treatment of type 2diabetesmellitus〔J〕.Clin Ther,2001;23(11):1792-823.

2 曾天舒,潘世秀,陳璐璐 .吡格列酮改善氧化應激導致的脂肪細胞胰島素抵抗〔J〕.中國醫院藥學雜志,2007;27(11):1541-4.

3 Goldberg RB,Kendall DM,Deeg MA,et al.A comparison of lipid and glycemic effects of pioglitazone and rosiglitazone in patientswith type 2 diabetes and dyslipidemia〔J〕.Diabetes Care,2005;28(7):1547-54.

4 吳 堅,鄒大進,吳文君 .國產吡格列酮對 2型糖尿病患者的療效及安全性研究〔J〕.中國新藥雜志,2002;11(5):399-400.

5 胡英華,李光偉,潘孝仁,等 .大慶糖尿病發病率調查及 21世紀我國糖尿病發病情況的預測〔J〕.中華內科雜志,1993;32(3):173-5.