三陰乳腺癌靶向治療的研究進展

程 雷，王洪江 綜述

(大連醫科大學 附屬第一醫院 普外科，遼寧 大連 116011)

每年全世界有大約一百萬的乳腺癌新增病例，其中超過170000的患者是三陰性乳腺癌[1]。三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)已經成為國際上乳腺癌研究的新熱點。三陰性乳腺癌即表現為雌激素受體( estrogen receptor,ER)孕激素受體(progesterone receptor，PR) 和人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，Her-2)均表達缺失的乳腺癌，大約75%的三陰乳腺癌屬Basal-like型乳腺癌[2]。TNBC由于具有特殊臨床生物學行為，如侵襲性強、復發早、進展快、生存時間短等特點而引起越來越多的重視。并且對大多數內分泌治療及針對HER-2過表達和雌孕激素受體表達陽性的乳腺癌的靶向治療不敏感，預后較其他類型乳腺癌差。目前，尋找TNBC新的治療靶點成為國際上乳腺癌研究的新熱點。本文就相關的研究進展綜述如下。

1 三陰性乳腺癌的病理和分子生物學特性

根據 cDNA微陣列技術Perou等[3,4]將乳腺癌分為5個亞型：(1) normal breast-like,(2) luminal A,(3)luminal B,(4) HER2-positive/ER-negative 和 (5) basal-like。最后一種類型的特征是特異性表達CK5 ，CK6 和表皮生長因子受體epidermal growth factor receptor (EGFR)，CK14,CK8/CK18,p63,P-cadherin,vimentin,c-Kit,和其它生長因子例如胰島素樣生長因子受體insulin-like growth factor receptor (IGFR)。盡管basal-like 乳腺癌和TNBC 經常被互換應用，但是它們不是同義詞，TNBC是指雌激素受體(estrogen receptor,ER) 孕激素受體(progesterone receptor，PR) 和人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，Her-2)均表達缺失的乳腺癌，而basal-like 乳腺癌是分子生物學cDNA微陣列分類的，大約75%的TNBC屬于basal-like 類型[5]。

2 三陰性乳腺癌的臨床特點和預后

TNBC非洲裔美國婦女高發，患者多為絕經前婦女，最近的1份報告顯示非洲裔美國婦女中乳腺癌患者中39%是TNBC，而在非非洲裔美國婦女中比例是15%[6，7]。國內各地區報道的比例差別也很大，乳腺癌在所有乳腺癌類型中大約在6%～24%之間。而且TNBC好發于年輕女性[8，9]。TNBC生物學特性具有侵襲性強、復發早、進展快、生存短等特點。盡管有些研究顯示TNBC相比較其它類型乳腺癌化療敏感，TNBC的預后卻非常差[10]。另外，和其它類型的乳腺癌相比，TNBC較早發生局部復發或遠處轉移，內臟轉移率高于骨轉移，腦轉移發生率也較高[11，12]。

3 三陰性乳腺癌的靶向治療

傳統的腫瘤治療模式(手術、放療、化療)依然是目前腫瘤治療的主要手段。然而，隨著對腫瘤細胞生長、增殖、凋亡的分子機制研究的深人，伴隨著分子生物學革命性的進展，腫瘤的治療已進人生物治療時代，使人類靶向性治療腫瘤成為可能。靶向治療用腫瘤細胞可以表達，而正常細胞很少或不表達的特定基因或基因的表達產物，形成相對或絕對靶向。最大限度地殺傷腫瘤細胞，而對正常細胞損傷很小的治療方法。乳腺癌分子靶向治療是指針對乳腺癌發生、發展有關的癌基因及其相關表達產物進行治療。用于治療乳腺癌的分子靶向藥物通過阻斷腫瘤細胞或相關細胞的信號轉導，來控制細胞基因表達的改變，而產生抑制或殺死腫瘤細胞。三陰性乳腺癌不表達ER，PR和HER-2，所以無法針對這些靶點進行治療。目前，三陰性乳腺癌的靶向治療研究主要有：(1)DNA損傷修復阻斷劑，如ADP-核糖聚合酶1(PARPI)阻斷劑;(2)細胞表面受體，如EGFR、c-Kit；(3)血管表皮生長因子受體vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor 抑制劑 (4) Src 激酶抑制劑 (7) 哺乳類動物雷帕霉素靶蛋白mammalian target of rapamycin (mTOR),(8) 腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)等。

3.1 DNA損傷修復阻斷劑

DNA損傷修復阻斷劑，如ADP-核糖聚合酶1(PARP1)阻斷劑。多(ADP核糖)聚合酶(PARPs)是細胞內DNA損傷修復的重要組成部分。PARP1是PARP的家族最重要成員之一，DNA單鏈斷裂修理是通過基本的切除修理途徑，而PARP1在其中起到十分重要的作用[13-15]。在BRCA1突變的細胞中，在PARP缺失的情況下，DNA單鏈的損傷可能引起雙鏈的損傷，并且不可修復。

目前，有若干個PARP抑制劑如AZD2281H，BSI-201,olaparib (AZD2281),and veliparib (ABT-888)正在進行臨床研究，并且它們在一二期臨床實驗中都獲得不錯的效果[16]。

3.2 細胞表面受體

表皮生長因子受體(EGFR)信號轉導途徑在腫瘤細胞的增殖、損傷修復、侵襲及新生血管形成等方面起重要作用。近年來靶向EGFR藥物已成為腫瘤治療的新熱點。

靶向EGFR藥物主要有兩類:一類是作用于受體胞內區的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI),主要包括吉非替尼、埃羅替尼、EKB-569、PKI-166、GW-2016及CI-1033;另一類是作用于受體胞外區的單克隆抗體(MAb),包括西妥昔單抗(cetuximab)、ABX-EGF及EMD7200等。EGFR在TNBC中的表達率超過60%。大量的體外實驗都證明，針對EGFR的靶向治療的有效性。而在臨床實驗中，西妥珠單抗作為EGFR的單克隆抗體，以及EGFR的酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼和埃羅替尼，其臨床療效及對腫瘤組織中EGFR的抑制效果仍需進一步觀察研究，臨床治療價值尚不確定，僅有少數的研究證明是有效的[17]。鑒于單獨EGFR抑制劑對腫瘤治療的不確定性，目前EGFR抑制劑聯合化療的實驗研究也在廣泛開展。另外，Yotsumoto F等[18]的最新研究顯示肝素結合的EGFR (HB-EGF),EGFR 家族的一員，197 (CRM197),HB-EGF的特異性的抑制劑對TNBC腫瘤細胞的凋亡作用顯著，抑制腫瘤生長。CRM197可以成為分子靶向治療的藥物之一。

c-Kit受體為膜酪氨酸激酶受體，介導AKt信號通路。c-Kit 在TNBC中也過度表達，是靶向治療另一個重要的靶點。其治療藥物有：伊馬替尼、舒尼替尼等，但應用于臨床其治療效果有待于進一步論證。

3.3 Src kinase

原癌基因c-src蛋白產物Src是一種酪氨酸蛋白激酶(Tyrosine protein kinase，TPK)，它有3個基本結構域：從C-端至N-端依次為SH1、SH2，SH3,其中SHl結構域：具酪氨酸激酶活性。Src家族包括原癌基因src、yes、lyn、fyn、lck、blk、fgr、bcd和yrk編碼蛋白，它們都有酪氨酸蛋白激酶TPK活性，共同參與細胞轉化的信號轉導過程。Src作為一種非受體型的酪氨酸激酶，在乳腺癌中有過量表達，并且和腫瘤的轉移和進展相關。針對這一靶點治療的研究也陸續開展。達沙替尼(dasatinib)是一個有效的口服小分子多靶點激酶抑制劑，可以抑制5種酪氨酸激酶src家族激酶,bcr-abl、c-Kit、PDGF-β和ephrin 受體激酶，是目前研究較多的一種Src抑制劑。Finn RS和Huang等[19,20]均在體外實驗中證實了達沙替尼對TNBC的有效性。目前，將達沙替尼用于三陰性乳腺癌的臨床試驗已經開展。Finn RS等[21]的一項二期臨床實驗中單獨達沙替尼對三陰性乳腺癌的有效率達到了9.3%。

3.4 抗血管內皮生長因子VEGF的靶向治療

在實體瘤的惡性生長和轉移中，腫瘤的新生血管生成起著非常重要的作用，它為腫瘤的生長提供了所必需的營養和氧氣。VEGF作為已知最強的血管滲透劑和內皮細胞特異的有絲分裂源，在內皮細胞的增殖、遷移和血管構建中起著重要的作用。它的表達水平和腫瘤組織的血管化程度及惡性程度呈現明顯的正相關。VEGFR家族的成員包括：VEGFR1(Flt-1)、VEGFR2(KDR/Flk-1)、VEGFR3(Flt-4)。

貝伐單抗是一種針對血管內皮生長因子(VEGF)的人源化單克隆抗體，其通過特異性地抑制配體VEGF，阻止VEGF與VEGFR-1、VEGFR-2結合來抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤生長，其本身沒有殺滅腫瘤的作用。它是第一個被批準用于臨床的腫瘤血管生成抑制劑。而且，是FDA批準的聯合紫杉醇治療HER2陰性晚期乳腺癌的一線用藥。E2100三期臨床試驗顯示：貝伐單抗聯合紫杉醇與單用紫杉醇一線治療晚期已經轉移的乳腺癌，有效率從21.2%提高到36.9%。該實驗中91%的患者是HER2陰性，亞組分析提示對受體三陰性乳腺癌同樣有效。 一項研究貝伐單抗新輔助治療TNBC的三期臨床試驗(BEATRICE)也在開展中[22]。

3.5 其它靶向治療進展

Wang 等[23]的最新研究顯示CSPG4蛋白可以是TNBC的治療靶點，CSPG4單克隆抗體的抗腫瘤活性是通過多種機制實現的。其中包括抑制TNBC腫瘤信號的傳導，從而對腫瘤的生長，分化，和轉移產生影響。Caldas-Lopes E等[24]研究顯示熱休克蛋白90(Hsp90)抑制劑PU-H71對TNBC體內和體外實驗均有良好的療效。 Samuel 介紹了聯合應用組蛋白去乙酰化酶阻滯劑和Aururo激酶阻滯劑可能成為治療TNBC的新藥物。Saxena 等發現瘦素(leptin)和胰島素樣生長因子-1(insulin like growth factor-1,IGF-1)信號傳導之間能夠雙向相互作用。這種新發現的機制很可能激活表皮生長因子受體(EGFR)，而賦予TNBC細胞的侵襲性能。采用EGFR阻滯劑來抑制瘦素和IGF-1的促進腫瘤進展作用，可能成為治療TNBC的新途徑。有研究者進行體內試驗和離體實驗研究證實采用治療糖尿病的藥物二甲雙胍可以抑制TNBC細胞增殖，誘導細胞周期停滯和細胞凋亡，提示使用二甲雙胍可能是治療TNBC的一種新方法[25]。

4 結 語

近年，學術界開始關注三陰乳腺癌這組特殊人群。由于其多見于年輕患者， 分級較高，侵襲性強，遠處轉移發生率顯著增高，而又缺乏足夠認識，目前仍無針對性治療措施，治療選擇少，又無適合的內分泌和靶向治療。因此，分子靶向治療將是未來乳腺癌基礎和臨床研究的重點，將改變乳腺癌治療的臨床模式。

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