伊曲康唑口服液預防血液腫瘤患者深部真菌感染的療效觀察

陳仕兵

(臨沂市沂水中心醫院血液科，山東 沂水 276400)

惡性血液病患者由于免疫功能缺陷和化療等因素極易發生各種感染。近年來，隨著高效廣譜抗生素應用，細菌感染得到有效治療和預防的同時，真菌感染的發生率卻逐年升高[1]。而深部真菌感染是血液惡性腫瘤患者合并感染中危險程度最高的一種，其病死率可達60%以上[2]，已成為該類患者治療中的常見致死原因。由于其診斷與治療較困難，故采取有效的預防措施以降低真菌感染發生率是明智選擇。在眾多抗真菌藥物中，氟康唑用于預防的報道較多，但有藥敏試驗研究發現念珠菌特別是光滑念珠菌對氟康唑產生較明顯的耐藥性[3]。因此近年來伊曲康唑被日益廣泛地應用于血液腫瘤患者真菌感染的治療，而用于預防的報道比較少。由于伊曲康唑口服液服用方便，效果肯定，因此，我們將伊曲康唑口服液用于預防血液腫瘤患者真菌感染，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 對象 選擇我院2008年5月至2010年10月收治的79例血液腫瘤患者，其中急性白血病28例，淋巴瘤23例，多發性骨髓瘤15例，慢性粒細胞性白血病2例，慢性淋巴細胞白血病3例，骨髓增生異常綜合征8例。全部病例診斷均經臨床、實驗室檢查、骨髓涂片活檢及淋巴結活檢等檢查后符合相應惡性血液疾病的診斷標準[4]。79例患者隨機分為兩組，預防用藥組41例(男23例，女18例)，年齡18～72歲，平均47歲，其中急性白血病15例，淋巴瘤11例，多發性骨髓瘤9例，慢性粒細胞性白血病1例，慢性淋巴細胞白血病2例，骨髓增生異常綜合征3例；對照組38例(男21例，女17例)，年齡18～71歲，平均46歲，其中急性白血病13例，淋巴瘤12例，多發性骨髓瘤6例，慢性粒細胞性白血病1例，慢性淋巴細胞白血病1例，骨髓增生異常綜合征5例。兩組患者年齡、性別、病種構成、中性粒細胞最低計數及減少持續時間無差別。

1.2 方法 預防用藥組患者于化療結束后第1 d開始口服伊曲康唑口服液(商品名斯皮仁諾，系西安揚森制藥有限公司生產)，劑量為300 mg/d，分兩次服用，至中性粒細胞計數大于2.0×109/L時停用。在用藥期間視情況聯合應用抗生素、細胞因子、輸血制品等支持治療。對照組患者除常規應用抗生素、細胞因子、輸血制品等支持治療外，不接受任何預防性抗真菌藥物治療，直至出現發熱或其他突發性真菌感染(Out breakingfungal infection，指發生基線狀態所沒有的真菌感染)，此時患者可接受抗真菌藥物治療。

對所有病例密切觀察其臨床癥狀和體征變化，治療期間每周行血液、痰液、咽拭和尿液的細菌和真菌培養。監測肝、腎功能，電解質以及心電圖的變化，必要時行胸片、CT等輔助檢查。

1.3 真菌感染的診斷 根據患者的臨床表現、真菌學涂片鏡檢和培養結果以及胸片、CT等輔助檢查來確診真菌感染。診斷標準采用中國侵襲性真菌感染工作組修訂的血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則(修訂版)[5]。

1.4 統計學處理 利用SPSS11.0統計軟件將全部數據輸入數據庫進行統計分析。

2 結果

2.1 兩組患者真菌感染情況的比較 41例服用伊曲康唑口服液預防真菌感染的患者中，1例患者出現痰涂片查到酵母樣菌，但痰培養陰性，感染率為2.4%；而對照組38例中，9例發生深部真菌感染(包括2例肺部曲霉菌感染，1例肺部新型隱球菌感染，1例肺部白色念珠菌，2兩例光滑念珠菌敗血癥，2例腸道酵母菌，1例泌尿道酵母菌感染)，感染率為23.7%。明顯高于預防用藥組(P＜0.01)，見表1。

表1 兩組患者深部真菌感染情況(例)

2.2 伊曲康唑口服液的不良反應 41例服用伊曲康唑口服液的患者在服藥期間，有3例出現轉氨酶升高，經保肝治療好轉，未影響治療進行；1例出現腹瀉，4例出現惡心、食欲減退等輕度消化道反應。無一例患者發生嚴重的不良反應(嚴重肝、腎功能損害或過敏反應等)而導致該藥的停用，說明患者對伊曲康唑口服液的耐受性良好。

3 討論

近年來，由于廣譜抗生素的應用等原因，深部真菌感染發病率越來越高，已成為腫瘤患者早期死亡的重要原因，血液腫瘤患者更是如此。由于深部真菌感染后診斷困難，治療難度大、費用高、死亡率高，因此預防深部真菌感染已成為臨床高度關注的問題。真菌感染的預防措施主要包括環境消毒和個人防護以及應用免疫增強藥物和預防性應用抗真菌藥物等。其中藥物預防近年來越來越受到重視。以往用氟康唑預防血液病患者的真菌感染報道較多[6]，但該藥物對曲霉菌和非白念珠菌(例如光滑和克柔念珠菌等)抗菌效果差，且耐藥菌株逐年上升[3]。因此，有必要探索新型預防真菌感染藥物。

伊曲康唑美國強生公司研制合成的二氧戊環三唑類藥物，是替代兩性霉素B治療侵入性曲霉菌病的新藥，唑類抗真菌藥的共同機制是通過抑制真菌細胞色素p450去甲基酶而引起羊毛固醇的積聚以及麥角固醇的缺乏，從而導致細胞膜功能障礙而發揮抗真菌作用。口服液制劑作為一種新型三唑類廣譜抗真菌藥通過羥丙基-β-環糊精與伊曲康唑交聯，使脂溶性的伊曲康唑能溶于水，從而使其口服吸收良好且服用方便。伊曲康唑口服液對念珠菌屬、曲霉菌屬等血液腫瘤患者常見的真菌感染均有效[7]。因此，我們將伊曲康唑口服液用于預防血液腫瘤患者深部真菌感染，其預防作用療效確切，僅有1例發生痰涂片酵母菌陽性，真菌感染率僅為2.4%，明顯低于對照組(真菌感染率為23.7%)。說明伊曲康唑口服液對預防血液腫瘤患者并發致死率較高的深部真菌感染的發生具有良好的效果。在用藥過程中，41例患者有3例出現轉氨酶升高，經保肝治療好轉，未影響治療進行；1例出現腹瀉、4例出現惡心、食欲減退等輕度消化道反應。無一例患者發生嚴重的不良反應(嚴重肝、腎功能損害或過敏反應等)而導致該藥的停用。說明患者對伊曲康唑口服液的耐受性良好。

綜上所述，伊曲康唑口服液是預防血液腫瘤患者深部真菌感染的有效藥物，其服用方便、安全、作用肯定，值得臨床推廣應用。

[1]Cornely OA,Ullmann AJ,Karthaus M.Comment on:Evidence-based review of antifun-gal prophylaxis in neutropenic patients with haematological malignancies[J].J Antimicrob Chemother,2006,57(1):151-152.

[2]Upton A,Kirby KA,Carpenter P,et al.Invasive aspergillosis following hematopoietic cell transplantation outcomes and prognostic factors associated with mortality[J].Clinical Infectious Diseases,2007,44(4):531-540.

[3]馬均寶,崔東嵐,吳智剛,等.院內感染念珠菌的臨床感染特性及其耐藥趨勢分析[J].海南醫學,2009,20(6):25-28.

[4]張之南,沈 悌.血液病診斷及療效標準[M].3版.北京:科學出版社,2008:220-227.

[5]中華內科雜志編輯委員會.血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則(修訂版)[J].中華內科雜志,2007,46:607-610.

[6] Sheehan DJ,Hitchcock CA,Sibley CM.Current and emerging azole antifungal agents[J].Clin Microbiol Rev,1999,12:40-79.

[7]王朝霞.抗真菌藥物的分類及其作用機制[J].中國實用兒科雜志,2010,5(8):592-596.