重組組織型纖溶酶原激活物早期靜脈溶栓治療急性腦梗死的臨床研究

林雪云 王齊蘭

（廣東省增城市中醫(yī)院內(nèi)一科，廣東增城511300）

重組組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）是通過基因重組技術(shù)生產(chǎn)的t-PA，與天然組織型纖溶酶原激活物（t-PA）的性能相同，即能激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原，使其轉(zhuǎn)化為纖溶酶的作用比激活循環(huán)血液中纖溶酶原的作用大的多，主要作用是消化局部纖維蛋白凝塊[1，2]。筆者通過對觀察小劑量rt-PA靜脈溶栓治療急性心肌梗死（AMI）患者的臨床療效，并與AMI后不同時間接受尿激酶（UK）溶栓治療患者的療效進行對比，評價小劑量rt-PA早期溶栓的療效及對患者預(yù)后的影響。對筆者所在醫(yī)院收治的80例急性腦梗死患者采用重組組織型纖溶酶原激活劑治療，取得良好效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

筆者所在醫(yī)院2008年2月～2010年12月收治入院的80例急性腦梗死患者，均符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT/MRI證實。其中，男48例，女32例；年齡38～81歲，平均（66.1±11.5）歲；病程＜6h。體質(zhì)量48～85kg，平均（65.3±10.2）kg。本組大腦中動脈梗死68例（85.0%）、大腦前動脈8例（10.0%）、大腦后動脈4例（5.0%）。入組者意識清楚或有輕度嗜睡，美國國立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）評分≥4～26分，中位數(shù)11分；修訂的Rankin評分（mRS）（2.26±2.42）分和日常生活能力Barthal指數(shù)（BI）評分（84.87±27.91）分，血壓控制在180/100mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下；本人或家屬簽署知情同意書。排除有顱內(nèi)出血史；近3個月內(nèi)有腦梗死或心肌梗死史、有出血傾向的疾病史及嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或嚴(yán)重糖尿病史；血小板計數(shù)低于100×109/L及妊娠者不予入組。

1.2 給藥方法

入組者確診后即給予rt-PA（勃林格殷格翰國際公司，批號：H20080025）50mg進行靜脈溶栓治療，首先將5mg rt-PA緩慢靜脈推注（時間＞1min），再予45mg靜脈滴注（時間＞1h）。溶栓后24h復(fù)查凝血4項及頭顱CT，在排除出血后給予達(dá)肝素鈉（法安明，云南生物制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：H20073199）5000U皮下注射，2次/d，共7d，后改服阿司匹林0.1g/d，同時給予改善腦細(xì)胞代謝等治療。

1.3 臨床評價指標(biāo)

梗死相關(guān)血管的再通率、不良反應(yīng)發(fā)生率和生存率。治療前與治療后90d行NIHSS，并觀察影響神經(jīng)功能預(yù)后的因素（單因素及多因素），再發(fā)腦梗死、腦出血（癥狀與非癥狀）及死亡情況。

1.4 血管再通的判斷

評價溶栓治療有兩種方法：一是冠狀動脈造影；二是臨床評價。本研究采用第二種方法作為血管再通的標(biāo)準(zhǔn)[2]：（1）開始給藥后2h內(nèi)缺血性胸痛緩解或明顯減輕；（2）開始給藥后2h內(nèi)心電圖升高的ST段迅速回降，ST升高最明顯導(dǎo)聯(lián)的ST段較用藥前下降50%或更多；（3）開始給藥后2h內(nèi)出現(xiàn)再灌注心律失常；（4）血清肌酸磷酸激酶（CK）和肌酸磷酸激酶MB（CK-MB）活性濃度的峰值前移（至距起病分別為16h和14h以內(nèi)）。單獨具備（1）和（3）項者不能判為再通。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)發(fā)病90d生活質(zhì)量評分（Barthel Index，BI）判斷神經(jīng)功能預(yù)后，BI≥95分為預(yù)后良好，BI＜95分為預(yù)后不良。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS15.0軟件包進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，應(yīng)用方差分析；計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

本組80例AMI均為住院患者且無溶栓禁忌證，各組間的性別構(gòu)成和梗死部位的分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。入院后立即靜脈滴注相關(guān)藥物，將患者按應(yīng)用rt-PA不同用藥時間進行對比研究，各組的基本情況見表1、2、3。

表1 不同溶栓時間再通率及4周病死率比較（%）

3 討論

表2 不同時間開始動靜脈聯(lián)合溶栓的患者治療后不同時間神經(jīng)功能缺損得分減少的百分比（±s，%）

表2 不同時間開始動靜脈聯(lián)合溶栓的患者治療后不同時間神經(jīng)功能缺損得分減少的百分比（±s，%）

注：與≤6h治療比較，差異無顯著性，P＞0.05

溶栓開始時間（h） n 治療后神經(jīng)功能缺損得分減少的百分比30min 12h 1d 7d 14d 30d≤6 80 66.04±15.53 76.23±14.50 77.04±14.87 83.06±16.52 86.57±17.62 90.14±15.33 7～9 80 64.13±13.83 75.14±15.23 76.12±13.70 81.26±16.38 84.24±15.72 86.34±13.23 10～12 80 59.08±14.72 68.12±16.77 70.13±15.62 77.26±16.45 79.30±17.16 80.23±16.63

不論何種原因引起的缺血性腦卒中，其本質(zhì)均為腦動脈供血減少或中斷而導(dǎo)致的局部腦組織缺血或梗死[3]。血管再通是閉塞的血管重新開放，恢復(fù)血液供應(yīng)。再灌注是處于缺血狀態(tài)的組織部分或全部恢復(fù)血液供應(yīng)[4]。閉塞血管可以自發(fā)性再通，有研究顯示20%～30%的急性腦梗死病例可以出現(xiàn)，也可以是經(jīng)干預(yù)而取得。血管再通后，處于缺血半暗帶的腦組織獲得再灌注，避免壞死發(fā)生，從而改善臨床結(jié)局，這是溶栓治療的基礎(chǔ)[5]。

表3 兩組患者再出血的發(fā)生情況（出血例數(shù)/用該劑量例數(shù)）

自1995年美國神經(jīng)疾病及卒中研究院（NINDS）rt-PA靜脈溶栓試驗發(fā)表以來，急性缺血性卒中的治療進入了再灌注治療時代[6]。近幾年新的技術(shù)與方法層出不窮，令人目不暇接，其理論基礎(chǔ)在于盡早恢復(fù)缺血組織的灌注，減少組織損傷，改善臨床結(jié)局。根據(jù)精確的發(fā)病時間以及設(shè)定的時間窗決定是否采用再灌注治療[7]。靜脈溶栓時間窗從最初的3h擴展到現(xiàn)在4.5h，必須強調(diào)溶栓治療效果的時間依賴性，若能在發(fā)病1h內(nèi)給藥，預(yù)計50%的病例可獲益，若延遲到4.5h，估計不足10%的病例獲益[8]。靜脈溶栓以及其他血管內(nèi)治療的時間窗尚不確定，一般而言，靜脈溶栓時間窗設(shè)定為發(fā)病后6h。本研究中≤6h治療，其1h、3h、24h再通率效果顯著，明顯優(yōu)于另兩組，（均P＜0.05）。以時間窗選擇病人的最大優(yōu)點是方便，只需要進行CT平掃即可以確定是否進行再通與再灌注治療，勿需太多復(fù)雜的影像檢查。其不足是沒有提供個體化的選擇[9]。例如：患者可以在發(fā)病后96h出現(xiàn)臨床病情加重，影像學(xué)顯示在低灌注腦區(qū)的梗死擴展；另一些病例在發(fā)病后早期即出現(xiàn)臨床病情加重。對這兩組病例進行區(qū)分是重要的，前者可能適于再通治療，而后者在積極治療時有非常高的顱內(nèi)出血風(fēng)險[10]。本研究中≤6h治療再出血的發(fā)生情況明顯低于另兩組（均P＜0.05）。說明選擇≤6h時間窗進行治療再通率效果顯著。

然而機體的反應(yīng)要復(fù)雜得多，大動脈的再通并不一定產(chǎn)生有效的組織再灌注，其原因包括：（1）多發(fā)性的微栓塞；（2）“無復(fù)流”現(xiàn)象導(dǎo)致的微循環(huán)障礙。太晚的血管再通可能錯過時間窗，對于缺血壞死的腦組織無濟于事，甚至發(fā)生再灌注損傷，加重腦水腫，引起出血性轉(zhuǎn)化[11]；近段血管完全再通而遠(yuǎn)端組織灌注不良時特別容易發(fā)生腦出血。側(cè)支循環(huán)對于再灌注具有重要意義[12]。如果側(cè)支循環(huán)良好，即使未發(fā)生血管再通或者部分再通，腦組織也能免于缺血壞死。盡管如此，缺血性卒中治療的中心環(huán)節(jié)仍然是盡早恢復(fù)血液循環(huán)，盡量減少缺血所致的神經(jīng)細(xì)胞病變程度及范圍。本研究共計80例患者的薈萃分析顯示血管再通與臨床結(jié)局良好以及死亡率降低顯著相關(guān)，為血管再通治療提供了有力的支持證據(jù)。

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