糖化血紅蛋白在糖尿病診斷中的作用

胡艷文 （天津濱海新區塘沽婦幼保健院 天津300450）

糖化血紅蛋白在糖尿病診斷中的作用

胡艷文 （天津濱海新區塘沽婦幼保健院 天津300450）

糖尿病是一種以代謝異常為主要特征的疾病，顯著特點是高血糖，并與眼睛、腎臟和神經系統等比較特異的慢性并發癥發生的危險增高相關。HbAlc能夠反映DM患者2～3月來血糖控制的平均水平，HbAlc的測定穩定，變異性小，且與DM慢性并發癥之間存在密切的相關關系。

糖尿病 空腹血糖 葡萄糖耐量試驗 糖化血紅蛋白

糖尿病是一種以代謝異常為特征的疾病，顯著特點是高血糖，并與眼睛、腎臟和神經系統等比較特異的慢性并發癥發生的危險增高相關。2009年6月在美國新奧爾良舉行的第69屆美國糖尿病學會（ADA）大會上，由ADA、國際糖尿病聯盟（IDF）和歐洲糖尿病研究學會（EASD）組建的國際專家委員會建議，將糖化血紅蛋白（HbA1c）檢測作為新的糖尿病診斷標準，從而取代現有的空腹血糖（FPG）和口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）的診斷方式。[1]

1 糖化血紅蛋白概述

蛋白質的非酶促糖化反應參與機體的許多生理及病理過程。[2]糖化血紅蛋白是葡萄糖與體內蛋白質的氨基發生共價結合的過程，該反應過程不需要酶的參與，屬于不可逆的共價結合反應；反應速度主要與體內血漿葡萄糖濃度及葡萄糖與蛋白質接觸的時間而定，且實驗結果表明該過程遵守化學熱動力學一般規律。[3]DM或高糖狀態可加速該反應過程，其他因素也可影響該非酶促糖化反應進程。正常血紅蛋白A糖化后生成糖化血紅蛋白 A（HbA1），HbA1包括 HbAla、HbAlc。其中 HbAlc 是葡萄糖與血紅蛋白發生反應形成的主要產物，它可反映測定前6～10周內的平均血糖水平，而且HbAlc不僅反映了空腹血糖水平，還反映了餐后血糖的情況，其濃度越高表示血糖與血紅蛋白結合越多，糖尿病病情也越嚴重。許多基礎和臨床研究均顯示，HbAlc與DM患者的血糖控制及其慢性并發癥之間存在密切關系。它可反映機體內長期的血糖控制的平均水平，且較為穩定。[4-5]

2 傳統的糖尿病診斷標準

傳統的診斷糖尿病的方法是基于血糖水平分布的血糖檢測。早期的對糖尿病定義標準化的嘗試依賴于OGTT，但對其表現和所得結果的解釋不盡一致。盡管不斷出現糖尿病微血管并發癥與升高的FPG和0GTT血糖值相關的證據，NDDG仍然依據血糖分布而非血糖水平和并發癥的關系來診斷糖尿病。被選取的用于診斷糖尿病的血糖值是基于他們和明顯代謝失調或糖尿病癥狀的相關性。當選擇的這一血糖閾值時，NDDG指出“在糖尿病患者和非糖尿病患者之間沒有明確的空腹血糖或他們對口服葡萄糖負荷反應的界線”。糖耐量減低（IGT）的確定是根據該狀態和葡萄糖耐量正常的人群相比進展為糖尿病的危險相對較高，但是出現糖尿病癥狀的頻率較小，很可能恢復到糖耐量正常或保持IGT狀態，極少出現明顯的“具有臨床意義的”微血管病變。將FPG≥7.0 mmol/L作為DM的診斷標準敏感性較低。[6-8]

3 基于血糖水平和長期并發癥關系的糖尿病診斷

1997年，糖尿病診斷與分類專家委員會重新審視了糖尿病診斷的基礎。首先，他們再次把注意力轉向了將血糖水平和慢性并發癥的出現之間的關系作為診斷糖尿病的基礎上面；其次，他們通過總結數據，否定了之前被廣泛認可的假說，即2hPG是診斷糖尿病的“金標準”。專家委員會研究了3項有代表性的橫斷面流行病學研究的數據，即分別在埃及人（n=1 018）、Pima印第安人（n=960）和美國國家健康和營養調查（NHANES）人群（n=2 821）中的研究。這些研究均對受試者眼底照相或檢眼鏡直接檢查法進行了糖尿病視網膜病變（DR）的評估，并同時測定了FPG、2hPG及HbAlc檢測以評估血糖水平。這些研究結果表明，在某個血糖水平以下DR的患病率很低，而高于此水平時DR的患病率呈線性顯著增加。即使在較低的FPG切點，FPG和OGTT（2hPG）仍然不是非常一致。用一種方法診斷出的糖尿病用另外一種方法未必能夠被診斷為糖尿病。

4 HbAlc診斷糖尿病的優勢

血糖檢測本身的準確性和精確度要比大多數醫生認識到的還要差。最近的一項關于各種血糖實驗室檢測的儀器和方法的研究顯示，41%的儀器檢測結果和參考方法存在顯著的偏倚，從而可能導致對超過12%的患者作出錯誤的糖耐量分類。另外，由于標本處理不當和室溫下葡萄糖在采血管中的不穩定性，還會有一些潛在的分析前的誤差。即使在標本中加入氟化鈉以阻止體外糖酵解，對于非糖尿病患者來說，如果檢測前在室溫下僅存放1～4 h，其葡萄糖濃度也會下降3～10 mg/dl。既然HbAlc與血糖水平呈線性相關，目前HbAlc可否代替血糖?兩者的利弊各是什么?紀立農[9]詳細解讀了2011年ADA專家委員會推薦內容。糖尿病是一種慢性高血糖狀態，急性血糖指標易受多因素干預，包括血糖生理性日內和日間波動、血糖檢測方法間的差異、標本處理偏差、受試者準備不當等都可導致檢測結果偏差，造成糖尿病診斷的假陰性或假陽性結果。與點血糖這種急性指標相比，HbAlc可以反映慢性血糖水平的穩定指標，更符合糖尿病定義，而且可以更好地反映長期血糖水平和慢性并發癥風險，且其在妊娠糖尿病診斷中的作用已得到學者們的認可。[10-14]與FPG和2hPG相比，HbA1c用于診斷糖尿病有如下優點：檢測方法已標準化，比血糖檢測穩定性好，精確度高，實驗室變異系數小；個體內變異率小，日間差僅＜2%（FGP日間差為12%～15%）；[15]不受急性（如應激、疾病相關）血糖波動的影響；[16]無需空腹或特定時間取血，檢測更便捷；血中濃度在取血后保持相對穩定（靜脈血糖濃度隨血樣留置時間延長而逐漸下降）；HbAlc與糖尿病并發癥的相關性至少與血糖和糖尿病并發癥的相關性一致。

5 HbAlc診斷糖尿病的局限性

盡管美國國家糖化血紅蛋白標準化計劃（NGSP）已成功地使美國大部分實驗室的HbAlc檢測標準化，但HbAlc用于診斷仍存在缺點。仍然有一些地區由于不能承受檢測費用而導致其不能用于日常檢查。在這樣的情況下，臨床醫生應繼續用之前推薦的基于血糖檢測的方法來診斷糖尿病。在做出將HbAlc作為診斷糖尿病的方法時應該充分考慮到當地使用的這一檢測方法的表現，以及當地可能干擾HbAlc檢測的其他疾病的患病率。盡管以上討論支持將HbAlc檢測用于非妊娠期人群糖尿病的診斷，但有些患者可能需要用某種特異的HbAlc檢測方法或是不適合HbAlc檢測。[17-18]

6 HbAlc用于診斷糖尿病的最佳切點

有研究顯示，[15]HbAlc水平“在6.6%～7.0%范圍內與微血管病變的相關性最強”。HbAlc＜6.5%時，“任何程度”的DR發生率低，這反映了危險的連續性。但HbAlc≥6.5時，中度DR患病率的顯著增高，證實存在著導致糖尿病最特異的DR的血糖閾值。不同人群的大量研究已經建立了HbAlc水平和中度DR患病率增加的相關性，胡耀敏[19]等的研究認為以FPG≥6.1 mmol/L或HbAlc≥6.1%來篩查DM患者，其敏感性最高，達到96.5%，同時也具有較好的特異性。這一研究結果與2008年發表在Diabetic Medicine上的一篇文章的結果非常相似。[20]這個切點不應當被理解為正常血糖和糖尿病之間絕對的分界線。但是以HbAlc作為指標可以十分敏感且特異地識別出那些有發生DR的危險并因此應該被診斷為糖尿病的人群。HbAlc水平至少和目前的FPG、2hPG值對糖尿病有同樣的預測價值。如同血糖檢測一樣，研究者們發現基于HbAlc水平的糖尿病風險也是一個連續的過程。因此，盡管似乎存在一個近似的血糖閾值，并在此以上，DR的風險逐漸增加，但卻沒有一個明確標志著糖尿病發生風險的特定血糖水平。因為在一個寬泛的亞糖尿病HbAlc水平范圍內，糖尿病發生的危險性是連續性，所以如果按照HbAlc的水平將人群分為類似于IFG和IGT狀態也同樣是有問題的。但是，隨著HbAlc接近糖尿病的診斷水平，進展為糖尿病的危險變得越來越大。

綜上，較單次或間斷性的血糖而言，反映慢性血糖水平的可靠的指標HbAlc和并發癥風險的關系更密切，因此可作為糖尿病更好的生化標志，并應當被考慮作為診斷糖尿病的工具。

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2011-09-06