連續(xù)使用卷曲霉素6個月治療耐多藥肺結(jié)核不良反應(yīng)分析*

潘洪秋 許衛(wèi)國 陳永忠 季小平 龔玉華 貢獻華 凌素萍 黃曉云

卷曲霉素（Cm）是一種對結(jié)核分枝桿菌有效的多肽類抗生素[1]。根據(jù)《世界衛(wèi)生組織耐藥結(jié)核病防治規(guī)劃指南2008緊急修訂版》要求，包括卷曲霉素在內(nèi)的二線注射劑的使用時間應(yīng)至少6個月[2]。但國內(nèi)使用卷曲霉素治療耐藥結(jié)核病療程多在3個月以下，主要為顧忌卷曲霉素的不良反應(yīng)。本研究旨在為卷曲霉素在耐藥結(jié)核病治療中的應(yīng)用提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2006年10月—2009年2月于我院確診且住院2個月的耐多藥肺結(jié)核患者20例，男15例，女5例，年齡35~65歲，平均49歲。患者均同時耐異煙肼、利福平。納入標(biāo)準(zhǔn)：耐多藥肺結(jié)核；年齡18~65歲，自愿接受該方案治療并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或哺乳期女性，痰結(jié)核分枝桿菌陰性或非結(jié)核分枝桿菌患者；合并有心腦血管、肝臟、腎臟、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者；合并有消化道潰瘍病、影響其生存的腫瘤或艾滋病，精神病患者或法律上的殘疾患者。

1.2 方法 卷曲霉素為河南豫南制藥廠生產(chǎn)，使用劑量0.75 g/d，時間6個月。所有患者治療前均檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)等。化驗結(jié)果正常患者采用6Z E Lfx Pto Cm/18Z E Lfx Pto方案治療（Z：吡嗪酰胺頓服1.5 g；E：乙胺丁醇頓服0.75 g；Lfx：左氧氟沙星頓服0.6 g；Pto：丙硫異煙胺頓服0.6；Cm每日1次肌內(nèi)注射0.75 g）。用藥后詳細觀察、記錄卷曲霉素的不良反應(yīng)以及發(fā)生的時間、程度。對其不良反應(yīng)采用間接推論證明：停用卷曲霉素，繼續(xù)應(yīng)用其他藥物直至不良反應(yīng)消失或在應(yīng)用其他藥物過程中無明顯不良反應(yīng)，加用卷曲霉素后再次出現(xiàn)該不良反應(yīng)。使用卷曲霉素結(jié)束繼續(xù)觀察患者12個月，了解卷曲霉素的遠期不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)發(fā)生時間及處理 不良反應(yīng)發(fā)生時間多集中在治療后的2~4個月，全部患者即使出現(xiàn)不良反應(yīng)，經(jīng)過處理，均持續(xù)使用到6個月后停用。（1）18例出現(xiàn)局部硬結(jié)或疼痛，為治療第2、3個月，另外2例發(fā)生于治療第4個月，用硫酸鎂濕敷和熱敷注射部位，同時采用靜脈滴注和肌內(nèi)注射各1個月的交替使用方法持續(xù)治療。（2）19例出現(xiàn)低血鉀，其中治療當(dāng)月出現(xiàn)低血鉀8例（42.11%），此后每月均發(fā)生1~3例，直至注射療程結(jié)束，經(jīng)及時靜脈補充氯化鉀（劑量依據(jù)血鉀水平而定），連用1~2周，血鉀均恢復(fù)正常，其中有3例治療20 d左右停用卷曲霉素1~2周，其他均未影響卷曲霉素的使用。（3）16例出現(xiàn)靜脈炎，主要發(fā)生于治療前3個月；4例頭暈、耳鳴，均發(fā)生于治療前4個月，均未特殊處理，未影響卷曲霉素使用。（4）12例出現(xiàn)腎功能損害中的2例發(fā)生于治療第2個月。8例集中于治療后的3~4個月，血肌酐輕度異常（110~165 μmol/L）3例未停藥；血肌酐中度異常（>165 μmol/L）停藥3例，其中1例停3周，另2例停4周，肌酐恢復(fù)正常后改為每周用藥5次直至注射劑療程結(jié)束；2例因尿蛋白++++停藥，3周后尿蛋白++以下，遂改為每周5次用藥，堅持至第6個月。1例發(fā)生于治療后第5個月，1例發(fā)生于治療后第6個月。

2.2 預(yù)后 隨訪2年，6個月時13例患者結(jié)核菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，但其中有1例12個月時結(jié)核菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陽。24個月時12例結(jié)核菌培養(yǎng)繼續(xù)陰性。另外8例中2例死于肺結(jié)核呼吸衰竭，5例癥狀好轉(zhuǎn)，1例無變化。

3 討論

Cm主要不良反應(yīng)有耳毒性、腎毒性、電解質(zhì)異常、注射部位疼痛或膿腫等［1］。本研究中注射部位的硬結(jié)和疼痛發(fā)生率最高（100%）。目前臨床主要處理是針對部分較重患者采取藥物肌內(nèi)注射和靜脈滴注相結(jié)合的方法，效果較好。

低血鉀和腎功能損害也是卷曲霉素的主要不良反應(yīng)，本文發(fā)生率分別為95%和60%，與文獻報道類似［3-4］。本研究中主要采取的方法為：（1）密切監(jiān)測。對血尿素氮、肌酐、血鉀、尿常規(guī)第1個月每周檢查，第2個月每2周檢查1次，后3~6個月每月檢查1次直至卷曲霉素療程結(jié)束。卷曲霉素使用結(jié)束后每2個月復(fù)查1次。（2）發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)及時處理。對發(fā)現(xiàn)的低血鉀及時給予補鉀治療，對尿蛋白++++應(yīng)考慮停藥，++時可嚴密觀察下繼續(xù)用藥，一旦出現(xiàn)肌酐明顯增高，應(yīng)立即停藥。文獻報道有3.3%~15%患者需要停藥［5-6］。本研究中5例患者因腎功能損害中途停藥，經(jīng)過休息和處理，改為每周5次用藥，均能堅持用藥滿6個月。

綜上所述，筆者認為不良反應(yīng)大多數(shù)出現(xiàn)在卷曲霉素治療的2~4個月，該時間需要密切監(jiān)測。低血鉀在治療第1個月發(fā)生最多，因此，血鉀監(jiān)測應(yīng)該在第1個月最頻繁，若可能最好每周1次；腎功能損害開始于治療第2個月，使用卷曲霉素期間每月發(fā)生較為平均。因此，筆者認為對腎功能損害的監(jiān)測應(yīng)貫穿于卷曲霉素治療的全程。

[1] Marcos AA,Marília CLV,Hélio RS,et al.Antituberculosis drugs:Drug interactions,adverse effects,and use in special situations.Part 2:Second-line drugs[J].J Bras Pneumol,2010,36(5):641-656.

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