比較噻唑烷二酮類和糖皮質激素對腎臟足細胞的直接作用

噻唑烷二酮類藥物，例如吡格列酮（Pio）和羅格列酮（Rosi）是過氧化物酶體增生物激活受體γ（PPARγ）的激動劑。它們已被美國食品與藥物管理局（FDA）批準并廣泛用于治療Ⅱ型糖尿病。研究發現此類藥物還能夠減少動物模型甚至人類的糖尿病腎病和非糖尿病性腎小球硬化癥中的蛋白尿、白蛋白尿以及足細胞損傷。在過去的50年中，人們治療腎病綜合征（NS）的方法是口服糖皮質激素類（GCs）藥物，然而這類藥物具有嚴重的副作用且對20%的患者無效，因此亟需開發一種有效的替代療法。

假設噻唑烷二酮類藥物對腎臟保護作用的機制類似于GCs，或者至少部分是由于其直接作用于足細胞而產生的。本實驗研究比較Pio和Rosi對嘌呤霉素（PAN）誘導的足細胞損傷的保護作用與地塞米松（Dex）已知的保護作用，并進一步分析它們改變足細胞絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路活動和調節GC信號通路的能力，從而驗證上述假說。

研究結果發現，從細胞存活率和肌動蛋白細胞骨架的完整性來看，Pio、Rosi和Dex對嘌呤霉素誘導的足細胞損傷具有明顯的保護作用。進一步比較這幾種藥物對足細胞起主要保護作用的關鍵信號通路的調節能力，發現Rosi能夠使一些蛋白激酶失活，包括細胞MAPKs、細胞外信號調節激酶1/2（ERK1/2）、p38 MAPK和應激活化蛋白激酶/c-Jun氨基端激酶（SAPK/JNK）。Dex只能使它們在一定程度上失活，而Pio不能使之失活。與地塞米松相似，兩種噻唑烷二酮類藥物都增強了糖皮質激素受體（GR）的磷酸化程度，并且這種反應是PPARγ依賴性的。此外，這兩種藥物以PPARγ和GR依賴的方式模擬或增強了地塞米松對糖皮質激素應答基因的作用。并且能夠模擬Dex對鈣神經素活性的作用。

研究結果說明噻唑烷二酮類藥物與GCs類似，能夠調節糖皮質激素通路并對足細胞有直接保護作用。提示噻唑烷二酮類藥物有潛在臨床應用價值，能夠為NS或其他使用糖皮質激素治療的疾病提供主要的或者輔助性治療。同時這項發現可能對理解噻唑烷二酮類藥物在糖尿病腎病中的腎臟保護機制提供了一個新的研究視角。