5-FU局部緩釋聯(lián)合手術(shù)治療腦膠質(zhì)瘤臨床研究

魏書(shū)航 楊開(kāi)軍

腦膠質(zhì)瘤約占顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的45%,是最常見(jiàn)的顱內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤。其特點(diǎn)表現(xiàn)為腫瘤呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、腫瘤邊界不清、手術(shù)根治率低,易復(fù)發(fā),因此預(yù)后不佳。目前認(rèn)為手術(shù)結(jié)合術(shù)后放化療的綜合治療是治療膠質(zhì)瘤的最佳方案。化療因此成為腦膠質(zhì)瘤綜合治療的重要環(huán)節(jié)。但常規(guī)的靜脈給藥,由于體內(nèi)代謝、對(duì)其他組織器官的毒性作用及難以通過(guò)血腦屏障等原因致使療效欠佳。腦膠質(zhì)瘤局部化療因其具有不受血腦屏障的限制、局部藥物濃度高、全身不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn),我們自2002-11～2006-05,采用5-FU多聚緩釋體植入到腫瘤切除后殘留瘤床。共治療40例病人,取得良好臨床效果,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組40例病人均系術(shù)中或繼往病理檢查確認(rèn)為膠質(zhì)瘤的病人,其中男26例,女14例。年齡15～66歲,平均41歲。繼往手術(shù)后復(fù)發(fā)病人13例,首次手術(shù)病人27例。星形細(xì)胞瘤Ⅱ級(jí)10例,Ⅲ～Ⅳ級(jí)22例,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤5例,少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤3例。

1.2 制備與使用 “中人氟安”為植入用緩釋氟尿嘧啶,由安徽中人科技有限責(zé)任公司生產(chǎn)。采用高分子骨架及膜層技術(shù)來(lái)控制活性物質(zhì)氟尿嘧啶在人體內(nèi)緩慢釋放;其外觀為圓柱狀固體顆粒,可通過(guò)專用植藥針將藥粒植入到瘤內(nèi)或瘤周,以達(dá)到病灶部位高藥物濃度、長(zhǎng)作用時(shí)間的效果。

1.3 化療緩釋體植入的方法 常規(guī)開(kāi)顱手術(shù)植入。大部分或次全切除腫瘤后,在殘留瘤腔內(nèi)和手術(shù)創(chuàng)面上插植緩釋體,均勻分布,創(chuàng)面敷以明膠止血紗布,以固定緩釋體。該植入法用于40例病人,術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤侵及范圍廣或浸潤(rùn)大腦重要功能區(qū)致難以完全切除腫瘤。

1.4 隨訪和療效評(píng)價(jià) 隨訪時(shí)間為6～24周,隨訪方式主要為術(shù)后6、12、24周頭顱CT和MRI檢查。療效評(píng)價(jià)的半定量方法為術(shù)中殘余腫瘤平均徑測(cè)量和復(fù)查時(shí)影像學(xué)圖像中腫瘤平均徑測(cè)量。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后病人存活情況 5例病人于術(shù)后第21～137周死亡,4例病人均為星形細(xì)胞瘤3～4級(jí)患者,1例為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者,手術(shù)時(shí)腫瘤已侵及下丘腦、腦干等部位。12例病人因腫瘤復(fù)發(fā),再次手術(shù)。余23例病人病情穩(wěn)定。

2.2 治療后腫瘤平均徑的變化 術(shù)后6周時(shí)影像學(xué)隨訪病人40例,12周時(shí)隨訪病人35例,24周及以上隨訪病人28例,現(xiàn)將手術(shù)前后腫瘤平均徑的變化情況總結(jié)見(jiàn)表1。由此可見(jiàn)治療后腫瘤平均徑明顯縮小,而且12周病人的腫瘤平均直徑明顯＜6周時(shí),但24周以上病人的腫瘤平均徑又有所增加,可能與部分病人腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)。

表1 治療后不同時(shí)期腫瘤平均徑變化

2.3 植入后2周內(nèi)臨床及影像學(xué)觀察 術(shù)后1周內(nèi)有2例患者出現(xiàn)癲發(fā)作,予抗癲藥物正規(guī)治療后,無(wú)再次發(fā)作。10例患者出現(xiàn)不同程度頭痛、發(fā)熱,其中術(shù)后腰穿證實(shí)顱高壓2例,顱內(nèi)感染1例,經(jīng)甘露醇、抗生素等對(duì)癥治療1周后均緩解。術(shù)后1周復(fù)查7例均提示藥物植入?yún)^(qū)腦組織及腫瘤水腫較前加重。術(shù)后2周復(fù)查,僅3例瘤周水腫較前嚴(yán)重。

3 討論

膠質(zhì)瘤作為顱內(nèi)高發(fā)惡性腫瘤,其發(fā)生、生長(zhǎng)過(guò)程涉及到細(xì)胞、蛋白、基因、分子等多層次、多環(huán)節(jié),不同層次環(huán)節(jié)又相互作用影響,從而形成了一個(gè)復(fù)雜多變的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng),在臨床上表現(xiàn)為侵襲性強(qiáng)以及復(fù)發(fā)率高等惡性特點(diǎn)。由于膠質(zhì)瘤惡性程度高,腫瘤與正常腦組織邊界不清,加之現(xiàn)有手術(shù)設(shè)備水平有限,術(shù)中不能精確識(shí)別腫瘤邊界,或因腫瘤位于功能區(qū)而限制切除范圍,導(dǎo)致手術(shù)切除后常有不同程度復(fù)發(fā),甚至經(jīng)手術(shù)、放化療等手段綜合治療后仍難以達(dá)到根治效果,因此促使人們不斷探索新的抗腫瘤手段。而化療是神經(jīng)外科治療膠質(zhì)瘤的傳統(tǒng)治療手段,但由于血腦屏障的隔斷作用,大多數(shù)化療藥物通過(guò)常規(guī)靜脈給藥后難以在腫瘤內(nèi)部及周邊達(dá)到有效的藥物治療濃度,從而殺死腫瘤細(xì)胞,如果加大藥物治療劑量和濃度,則又會(huì)引起全身毒副反應(yīng),因此在臨床上限制了膠質(zhì)瘤化療效果。

多聚體局部緩釋化療通過(guò)手術(shù)切除腫瘤后將藥物及載體植入瘤床,或者通過(guò)立體定向技術(shù)植入瘤內(nèi)或瘤周,利用藥物載體緩慢穩(wěn)定的降解,從而使藥物從載體中逐漸釋放,在殘留腫瘤局部長(zhǎng)時(shí)間維特有效的藥物治療濃度,以達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的治療目的,而不需像常規(guī)治療方式那樣通過(guò)增加藥物劑量提高殺傷力。多聚體局部緩釋化療在腫瘤局部形成高濃度藥物,比靜脈給藥方式所形成的有效血液濃度高出上千倍,可達(dá)到理想的治療濃度,增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力。再者,采用多聚體作為載體,可選擇藥物增多,限制少,如臨床上有些化療藥物不能通過(guò)血腦屏障,但對(duì)腦膠質(zhì)瘤殺傷力較強(qiáng)的化療藥物,可使用多聚體作為載體植入腫瘤以避開(kāi)血腦屏障。此外由于采用局部植入,對(duì)其他組織器官損傷小,可以顯著降低化療毒副作用。由于腫瘤細(xì)胞有不同增殖周期,不同藥物又作用于不同細(xì)胞周期,采用局部植入可使藥物持續(xù)作用于瘤細(xì)胞,從而達(dá)到在最佳細(xì)胞周期發(fā)揮藥物作用,提高藥物殺傷力。最后采用局部植入可使在體內(nèi)代謝快的藥物維持局部有效高濃度。作為化療藥物載體,應(yīng)符合下列條件:(1)生物毒性小,組織排異性小,可完全降解吸收。(2)載體降解速率穩(wěn)定,具有可調(diào)控性,從而使承載藥物的釋放速率波動(dòng)小,可保持藥物局部濃度穩(wěn)定有效。(3)有保護(hù)藥物作用,使其在載體中保持性能穩(wěn)定。

目前臨床應(yīng)用較多的是多聚物載體有淀粉、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、對(duì)羥基苯氧丙烷-癸二酸共聚物(PCPP-SA)、脂肪酸-癸二酸共聚物(FAD-SA)及乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)等。其中對(duì)PCPP-SA研究深入,已廣泛應(yīng)用于臨床。PCPPSA能以穩(wěn)定速度降解,在局部維持穩(wěn)定有效的藥物濃度。SA親水性強(qiáng),在腦組織局部中降解速度快。PCPP疏水性強(qiáng),在局部降解緩慢;調(diào)節(jié)PCPP與SA的組成比例,可以控制多聚體藥物的降解速率,從而在局部維持穩(wěn)定有效的藥物濃度。目前已在臨床應(yīng)用的Glidel,即是以PCPP-SA作為載體的BCNU緩釋制劑。其中PCPP與SA比例為20∶80,加入濃度為3.8%的BCNU制成。在一項(xiàng)含有222例復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者的前瞻性臨床研究中,Brem在再次手術(shù)時(shí),將Gliadel植入瘤腔內(nèi)作為試驗(yàn)組,將不含藥物的PCPP-SA植入瘤腔作為對(duì)照組 ,其試驗(yàn)組中位生存時(shí)間為31周 ,而對(duì)照組病人僅23周[1]。Brem認(rèn)為只有將近1/3的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者對(duì)BCNU敏感,必須將不同抗腫瘤機(jī)制的藥物及不同多聚物載體組合起來(lái),以提高局部藥物濃度,有效殺傷腫瘤細(xì)胞[2]。

5-FU是一種常用抗腫瘤藥物,是胸苷酸合成酶抑制劑。5-FU在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸,而抑制脫氧胸苷酸合成酶,阻止脫氧尿苷酸甲基化轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账?從而影響腫瘤細(xì)胞DNA的合成。經(jīng)臨床應(yīng)用證實(shí),對(duì)多器官惡性腫瘤均有較強(qiáng)殺傷力。Fournier以種植F98膠質(zhì)瘤細(xì)胞的大鼠作為試驗(yàn)對(duì)象,將以PMM2.1.2作為載體的5-氟尿嘧啶植入膠質(zhì)瘤內(nèi),結(jié)果表明可明顯提高大鼠的生存周期[3]。Menei以多聚乳酸-乙醇酸作為載體制備5-氟尿嘧啶緩釋體,在8例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中,術(shù)中植入殘留瘤腔內(nèi),術(shù)后腰穿測(cè)定腦積液藥物濃度,發(fā)現(xiàn)有效治療濃度可持續(xù)30 d以上,同時(shí)測(cè)定血漿藥物濃度,證實(shí)濃度較低,持續(xù)時(shí)間短,隨訪患者術(shù)后中位生存期達(dá)98周[4]。我們發(fā)現(xiàn),術(shù)中切除腫瘤后,應(yīng)根據(jù)術(shù)前腫瘤影像結(jié)合手術(shù)切除范圍,準(zhǔn)確判斷殘留腫瘤位置和體積,均勻植入緩釋藥物,瘤腔表面所置入的藥物應(yīng)該使用止血紗布覆蓋,以固定藥物,防止藥物脫落。另外藥物植入劑量以及植入間距,仍需設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探索驗(yàn)證,以提高療效。

本組初步的臨床研究表明,化療緩釋體植入后殘存腫瘤明顯縮小,部分病人的腫瘤幾近消失,未見(jiàn)明顯的化療全身反應(yīng)。說(shuō)明5-FU緩釋體釋放藥物穩(wěn)定,能在局部形成有效的治療濃度。

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