枸櫞酸坦度螺酮改善小腦性共濟失調(diào)臨床研究

鄭秀琴 于蘇文 趙建法 陳升東

中國人民解放軍102醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 常州 213003

共濟失調(diào)是指肌力正常的情況下運動協(xié)調(diào)障礙,肢體隨意運動的幅度及協(xié)調(diào)發(fā)生紊亂,以及不能維持軀體姿勢、平衡及語言障礙,臨床上可分為小腦性、大腦性、感覺性及前庭性。共濟失調(diào)是神經(jīng)科腦卒中、腦萎縮的常見并發(fā)癥,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,目前對其治療仍缺乏有效措施。近來,國外有研究資料[1]表明,枸櫞酸坦度螺酮(Tandospirone)可以改善小腦性共濟失調(diào)的癥狀,本研究通過自身對照研究驗證櫞酸坦度螺酮的抗共濟失調(diào)作用。

1 對象與方法

1.1 對象 35例系神經(jīng)內(nèi)科門診和住院患者,臨床癥狀主要以肢體和軀體共濟失調(diào)、構(gòu)音障礙、眼球震顫、辨距不良等小腦性共濟失調(diào)為主,頭顱MRI提示小腦萎縮或小腦病變;其中男26例,女9例;年齡23～67歲,病程60 d～8 a。入組病例中,小腦梗死(恢復(fù)期)14例,遺傳性小腦共濟失調(diào)12例,小腦萎縮3例,橄欖腦橋小腦萎縮(Olivo Ponto Cerebellar Atrophy,OPCA)6例。納入標(biāo)準(zhǔn):無長期飲酒史;無精神疾病史及服用抗精神病、抗抑郁焦慮藥物史;無腫瘤病史;無胃腸疾病及營養(yǎng)障礙病史。

1.2 服藥方法 枸櫞酸坦度螺酮膠囊初始劑量為5 mg,3次/d,1周后改10 mg,3次/d,若無不適反應(yīng),第2周改15 mg,3次/d,總療程為12周。愿意繼續(xù)服用的,可隨訪至24周。以上患者服藥前2周停用一切特殊治療,服藥期間均接受同等的基礎(chǔ)治療。

1.3 評價方法 我們使用國際合作共濟失調(diào)量表(international cooperative ataxia rating scale,ICARS)來評定療效。該量表從姿勢和步態(tài)障礙、動態(tài)功能、語言障礙和眼球運動障礙四個方面19個小項來半定量小腦性共濟失調(diào)的神經(jīng)功能,總分100分,0～20分為輕度障礙,20～50分為中度障礙,50～70分為重度障礙,＞70分為特重度障礙。每個病例在治療前和治療3個月后,由不相關(guān)的本科主治醫(yī)生來評定。同時治療前、后,用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評定每位入組病例,HAMA評分≥14分,提示存在焦慮狀態(tài)。治療前后檢查血常規(guī)、肝腎功能、血液動力學(xué)等,了解藥物對此的影響。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行處理,數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,治療前后2組比較用配對t檢驗。

2 結(jié)果

本組35例患者中共有29例完成整個療程,脫失6例,其中3例在治療2個月時,自我感覺效果不理想而不再堅持治療;1例無法按時來院測評,2例不按治療要求。入組的29例患者,輕度障礙者8例,中度障礙者12例,重度障礙者9例;年齡23～61歲,病程10 d～8 a。

2.1 治療前、后量表因子分比較 見表1。20例輕中度患者治療后姿勢和步態(tài)障礙、動態(tài)功能較治療前有明顯改善,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01),語言障礙和眼球運動障礙較治療前無明顯改善(P＞0.05),量表總分較治療前有明顯下降(P＜0.01);9例重度患者治療后量表各因子分及總分較治療前均未有明顯改變(P＞0.05)。

2.2 HAMA結(jié)果 20例輕-中度患者治療前HAMA評分5.23±1.45,治療后HAM A評分5.07±1.12,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。9例重度患者治療前HAMA評分16.72±4.56,治療后HAMA評分9.35±3.64,治療前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。

2.3 不良反應(yīng) 頭暈2例,惡心納差3例,頭痛1例,失眠1例;1例服藥初期胃腸反應(yīng)重,劑量減半,3 d后再恢復(fù)到原劑量,病人無不適反應(yīng)。血常規(guī)、肝腎功能、血液動力學(xué)方面無變化。12例堅持服藥至6個月,其中1例是輕度障礙,11例是中度障礙患者。6個月后的臨床癥狀無進(jìn)一步改善。未繼續(xù)服藥的17例中,7例臨床癥狀加重,2例改服中藥治療, 5例失聯(lián)系,3例無明顯理由。

表1 輕中度患者枸櫞酸坦度螺酮治療前、治療后3個月量表分值比較 (±s)

表1 輕中度患者枸櫞酸坦度螺酮治療前、治療后3個月量表分值比較 (±s)

?

3 討論

小腦皮質(zhì)萎縮、遺傳性共濟失調(diào)、多發(fā)性硬化、腦梗死或出血、小腦外傷及腫瘤、Wernicke腦病等許多遺傳性及變性疾病都可以導(dǎo)致共濟失調(diào)癥狀,且癥狀往往呈進(jìn)行性加重,嚴(yán)重者常導(dǎo)致患者殘疾,喪失生活自理能力,至今仍沒有確切有效的治療方法。1995年Lou[2]首先報道丁螺環(huán)酮可部分改善小腦性共濟失調(diào)癥狀,隨后國內(nèi)外又有數(shù)組臨床試驗顯示了丁螺環(huán)酮改善共濟失調(diào)的作用[3-5]。1998年 Saito等[1]通過開放性試驗,報道枸櫞酸坦度螺酮60 mg/d治療6例OPCA(OlivoPontoCerebellar Atrophy)及 1例家族性SCA(SpinoCerebellArataxia)患者共8周,患者雙足站立、構(gòu)音障礙及動態(tài)評分均明顯改善。隨后Takei[6-7]報道枸櫞酸坦度螺酮對改善MJD(Machado-Joseph disease)患者的共濟失調(diào)有明顯效果。本項臨床試驗結(jié)果也表明枸櫞酸坦度螺酮在短期內(nèi)可以明顯改善患者的共濟失調(diào)癥狀,治療后姿勢和步態(tài)障礙、動態(tài)功能改善明顯,這與國外的文獻(xiàn)報道相符,然而患者語言障礙及眼球運動障礙未有明顯改善,提示枸櫞酸坦度螺酮對肢體活動協(xié)調(diào)功能的改善幫助更大,站立穩(wěn)定性提高和站立時間也有顯著延長,但對語言功能及眼球運動改變不很明顯。另外,本研究發(fā)現(xiàn),輕中度患者沒有存在明顯的焦慮癥狀,而且治療后漢密爾頓焦慮評分也沒有明顯改變,這與國內(nèi)外研究一致[2-4],然而,我們發(fā)現(xiàn)重度共濟失調(diào)患者由于長期經(jīng)受疾病的折磨和痛苦,出現(xiàn)了一定程度的焦慮和抑郁狀態(tài),HAMA評分明顯高于輕中度患者,枸櫞酸坦度螺酮治療后,HAMA評分也明顯降低,說明重度患者焦慮及抑郁癥狀得到了很好的改善,但是其共濟失調(diào)量表評分治療前后沒有改善,更進(jìn)一步提示枸櫞酸坦度螺酮雖然是一個抗焦慮藥,但其改善共濟失調(diào)癥狀不是通過抗焦慮作用實現(xiàn)的。

枸櫞酸坦度螺酮與丁螺環(huán)酮一樣同是5-HT1A受體激動劑,它可選擇性激動高密度分布在大腦邊緣系統(tǒng)的5-HT1A受體,抑制亢進(jìn)的5-HT能神經(jīng)活動,使5-HT與突觸后膜的5-HT1A、5-HT2A受體的結(jié)合恢復(fù)平衡狀態(tài)起到抗焦慮作用。通過下調(diào)突觸前膜的5-HT1A自身受體的密度,同時起到一定的抗抑郁作用。無肌肉松弛、麻醉增強、抗驚厥及自發(fā)運動抑制等中樞抑制的不良反應(yīng),無苯二氮卓艸類藥物具有的依賴性和停藥反應(yīng)。對D2受體的拮抗作用明顯比丁螺環(huán)酮小,因此不容易產(chǎn)生錐體外系反應(yīng)。然而,目前對于枸櫞酸坦度螺酮改善共濟失調(diào)的具體機制尚不十分清楚。Maura[9]認(rèn)為小腦平行纖維和攀緣纖維是興奮性的谷氨酸能神經(jīng)纖維,其突觸前膜存在5-HT1A受體,起到抑制谷氨酸釋放的作用;突觸后膜也有5-HT1A受體,具有潛在的抑制NM DA/AMPA受體依賴的NO/cGMP途徑的作用。5-HT可以降低由興奮性神經(jīng)遞質(zhì)——谷氨酸所介導(dǎo)的小腦浦肯野細(xì)胞的興奮性,相對增強了GABA介導(dǎo)的抑制性纖維的作用,因此,推測答氨酸的過度釋放和浦肯野細(xì)胞的功能紊亂可能誘發(fā)或者加重小腦性共濟失調(diào),枸櫞酸坦度螺酮改善共濟失調(diào)的作用部分是通過抑制谷氨酸的釋放而實現(xiàn)的[10]。

另外,本組研究從小劑量開始服用枸櫞酸坦度螺酮,直到最大劑量60 mg/d,療程12周,只有少數(shù)患者出現(xiàn)惡心及頭暈等不良反應(yīng),考慮與加藥速度過快有關(guān),緩慢加藥后上述癥狀均明顯改善。因此枸櫞酸坦度螺酮是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)共濟失調(diào)的有效藥物,且耐受性較好,但其作用機制尚待進(jìn)一步大樣本的雙盲研究探討。

[1] Saito Y,Miwa S,Yamana T,et al.Clinical therapeutical trial of oral tandospirone for cerebellar ataxia[J].Nagoya Shiritu Byouin Kiyou,1998,21:5-8.

[2] Lou JS,Goldfarb L,McShane L,et al.Use of buspirone treatment of cerebellar ataxia[J].Arch Neurol,1995,52:982-988.

[3] Trouillas P,Xie J,Adeleine P.Treatment of cerebellar ataxia with buspirone:a double-blind study[J].Lancet,1996,348: 759.

[4] 鄔劍軍,蔣雨平.丁螺環(huán)酮治療小腦性共濟失調(diào)[J].中國臨床神經(jīng)病學(xué),2001,9(1):46-48.

[5] 范錄平,李育新,黃國勝,等.丁螺環(huán)酮改善腦卒中后共濟失調(diào)癥狀的臨床研究[J].中國康復(fù)理論與實踐,2008,14(1):48-49.

[6] Takei A,Honma S,Kawashima A,et al.Beneficial effects of tandospirone on ataxia of a patient with Machado-Joseph disease[J].Psychiatry Clin Neurosci,2002,56:181-185.

[7] Takei A,Fukazawa T,Hamada T,et al.‘Drug holiday'effects of tandospirone in a patient with Machado-Joseph disease [J].Psychiatry Clin Neurosci,2003,57:607-608.

[8] 張海生,謝健,高為舒,等.坦度螺酮與氯硝西泮治療難治性焦慮癥的臨床分析[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志,2007,10(9):35-37.

[9] Maura G,Raiteri M.Serotonin 5-HT 1D and 5-HT1A receptors respectively mediate inhibition of glutamate release and inhibition of cyclic GMP production in rat cerebellum in vitro[J]. J Neurochem,1996,66:203-209.

[10] T akei A,Hamada T,Yabe I,et al.Treatment of cerehellar ataxia with 5-HTIA agonist[J].Cerebellum,2005,4(3):211-215.