耳蝸傳入通路在耳蝸信號編碼中的意義*

陳熹 綜述 余力生 李興啟 審校

·綜述·

耳蝸傳入通路在耳蝸信號編碼中的意義*

陳熹1綜述 余力生1李興啟2審校

隨著人工耳蝸技術的廣泛開展，人們試圖用電刺激產生的聽覺現象來模擬聽覺生理過程，這也是目前在毛細胞損傷后重建聽覺的唯一有效途徑。事實上，聽神經對聲刺激和電刺激的反應性質有很多差異，即電刺激產生的聽覺存在著許多局限性，如頻率選擇性差、動態范圍狹窄、電刺激的空間分布比較彌散、時間鎖相特性差等，提示聽覺系統對于聲刺激，可能在耳蝸水平就存在一定的信號編碼處理功能。目前，關注耳蝸外毛細胞的研究較多，外毛細胞對內毛細胞有驅動作用，對聽覺傳入通路的靈敏度有調節作用。而在耳蝸聽覺信號傳入及其信息編碼過程中，內毛細胞及內毛細胞下突觸復合體的功能更為重要。本文對耳蝸傳入通路的結構和功能及其在耳蝸信息編碼過程中的意義進行綜述。

1 耳蝸傳入通路的結構

耳蝸傳入通路，主要包括內毛細胞及內毛細胞下突觸復合體。解剖學研究表明［1］，內毛細胞下突觸復合體（the inner hair cell synaptic complex）包括：傳入突觸（afferent）由內毛細胞（IHC）和傳入神經的樹突的突觸小結（button）構成；傳出突觸（efferent）由外側橄欖耳蝸束傳出神經末梢與聽神經樹突的突觸小結構成；而外毛細胞則與傳出神經、傳入神經直接形成突觸連接。

1.1 內毛細胞下突觸復合體的結構 內毛細胞下突觸復合體有著非常獨特的結構，主要包括兩部分［2］：①傳入突觸：由內毛細胞和Ⅰ型聽神經元樹突的突觸小結組成。傳入神經遞質包含在囊泡內并聚集在突觸前膜處，即內毛細胞底部，實驗證明小鼠耳蝸底回IHC的25個活動區中的每一個活動區能以最快2 000個囊泡/秒的速率快速在突觸前膜釋放神經遞質，這些在快速相釋放的突觸囊泡組成了“快速可釋放池”（readily releasable pool，RRP）［3］。內毛細胞上的每一個活動區提供了一條傳入神經纖維的所有聽覺信息［4］。②傳出突觸：由外側橄欖耳蝸束傳出神經末梢與Ⅰ型聽神經元樹突組成。傳出突觸又可分為兩種類型：“en passant”軸樹突觸［5］和終末－外側軸樹突觸［6］。

傳入突觸的傳遞過程［7］主要依賴神經遞質，研究顯示，傳入突觸中的主要神經遞質是谷氨酸［8］。突觸前囊泡通過鈣離子依賴性的出胞作用將谷氨酸釋放到突觸間隙，與突觸后膜上的離子型或代謝型谷氨酸受體結合并激活了與其相耦聯的鈉、鈣離子通道或G蛋白，從而產生興奮性沖動。過多的谷氨酸釋放可造成興奮性毒性。這些谷氨酸可通過耳蝸內存在的谷氨酸－谷氨酰胺循環［9］清除，也可通過突觸復合體的傳出纖維釋放的多巴胺來抑制其作用。

1.2 耳蝸傳出神經的結構 在傳入突觸傳遞過程中，內毛細胞下突觸復合體的另一部分——傳出突觸對其起著重要的調控作用。傳出突觸主要通過外側橄欖耳蝸束向突觸復合體內釋放神經遞質來發揮作用。

耳蝸傳出神經系統的中樞位于腦干上橄欖核復合體附近的神經元群，向下發出傳出神經對聽覺信號的傳入進行反饋調節，即形成橄欖耳蝸束（olivocochlear bundle，OCB）。根據神經元群的形態和位置及它們調節毛細胞的情況的不同，耳蝸傳出神經系統可分為兩大類［10］：①外側橄欖耳蝸系統（lateral olivocochlear system，LOC），LOC神經元約占OCB神經纖維總體數量的54%，起源自外側上橄欖復合體（lateral superior olivary complex，LSO），其神經纖維較細，無髓鞘包裹。大部分（約90%）與同側的內毛細胞下耳蝸傳入神經元樹突形成突觸連接。②內側橄欖耳蝸系統（medial olivocohlear system，MOC），MOC神經元約占OCB神經纖維總體數量的40%，起源于上橄欖復合體的內側核，其神經纖維較粗，有髓鞘包裹，大部分交叉到對側與Corti器的外毛細胞直接形成突觸連接。

LOC的調控作用主要是通過向突觸復合體間隙內釋放神經遞質來實現的。目前在內毛細胞下突觸復合體的傳出突觸中已發現的神經遞質或調質主要有：乙酰膽堿（Ach）、γ－氨基丁酸（GABA）、多巴胺（DA）、降鈣素相關肽（CGRP）和腦啡肽（Enk）等［11］。然而在MOC的傳出神經突觸中未見多巴胺［12］。

2 耳蝸傳入通路復合體在耳蝸信號編碼中的意義

從信息傳遞的角度考慮，聽覺傳入神經單根纖維對聲刺激的響應形式是動作電位的產生。聲刺激包含的信息實際上是反映在聽覺傳入神經纖維放電率隨時間的變化以及神經纖維放電的時間和空間分布特征中。

2.1 內毛細胞不同活動區對聽覺信息編碼的整合作用 研究證明，哺乳動物的耳蝸部位每個內毛細胞約有10～30個活動區，每個活動區只與一條傳入神經纖維的突觸小結連接，并由這個活動區提供該傳入神經纖維上的所有聽覺信息［3，11］，因而這條傳入神經纖維只傳輸一種頻率信息?；顒訁^之間不同的釋放特性可解釋聽神經纖維間自主頻率的變化。已觀察到，功能不同的活動區RRP恢復動力學是有差異的［3，13］。行波學說認為［15］，振動從蝸底開始逐漸向蝸頂推行，振動的幅度也隨之逐漸加大，到達基底膜的某一特定部位時振幅達到最大值，然后振動停止前進而消失。特定頻率的聲音只在基底膜的特定部位引起最大的振動，即基底膜對不同頻率聲音的分析決定于最大振幅所在的位置。換言之，與聽皮層相似，耳蝸內毛細胞上也有空間分布的特點，也可能有部位編碼作用。內毛細胞的調諧特性和這種一對一的專用通道傳輸關系可視為音頻定位圖（tonotopic map）［14］，使耳蝸得以完成頻譜分析和傳輸。耳蝸毛細胞在基底膜上的嚴格順序排列使與其相聯系的初級神經元在蝸軸的Rosenthal管內也呈有序排列。螺旋神經節細胞的軸突纖維在通向上一級初級聽覺中樞傳導過程中同樣遵循著按照頻率順序排列的模式［15］，例如內聽道的聽神經束，耳蝸神經纖維束周邊層是由來自耳蝸底回的傳送高頻聲音神經沖動的傳入神經纖維所組成，而纖維束的中心部分則是由來自耳蝸頂回的傳送低頻聲音神經沖動的傳入神經纖維所組成，即耳蝸螺旋神經節是有序地投射向耳蝸核［16］。在中樞聽覺傳導通路各級中轉站排列的神經元［17］也始終保持這個順序排列的模式［18］。

因此，目前認為，內毛細胞不同活動區以及精確的耳蝸結構設計確實反映了貫穿整個中樞聽覺系統的有序布局，也就是說聽覺通路的神經元是趨向于按照頻率的順序而有序排列。聽覺中樞對頻率的編碼、識別和感知看起來都能從周邊的部位編碼以及這種編碼能夠保持在中樞聽覺系統的更高級水平得到解釋。顯然，在耳蝸部位，內毛細胞不同活動區對聽覺信息編碼的整合作用是聽覺系統對頻率刺激信號實行初步編碼的合理解釋。

2.2 快速可釋放池與聽覺快速適應在聽覺信息編碼中的作用 聽覺適應現象是指在持續給聲刺激時，聽神經的沖動發放速率在開始時最大，然后很快降低，這實際是一種學習記憶的過程，而這個過程又是言語識別的基礎。Moser等［3］在突觸前膜記錄到反映RRP耗竭的IHC出胞速率減慢的現象，其時程與快速聽覺適應的時程相似，且RRP恢復時程的兩個階段與聽神經復合動作電位從適應中恢復的時程也相似。因此，突觸前膜的RRP耗竭現象可能在聽覺快速適應中起重要作用。而傳入突觸的突觸抑制作用，即同側橄欖耳蝸束的傳出神經遞質多巴胺的作用，可能是快速聽覺適應的基礎。而聽覺適應對言語的識別至關重要。由此可見，RRP和LOC的傳出神經遞質多巴胺與聽覺適應現象相關，進而影響言語識別功能，在聽覺信息編碼中起到一定的作用。

2.3 耳蝸傳入神經沖動排放機制與頻率編碼功能 正常情況下，對低頻聲音，聽神經沖動的發放可與聲刺激頻率一致，即以沖動的頻率來傳遞聲音的頻率信息。但聽神經具有一定的不應期，沖動的發放不可能無限度與聲音的刺激頻率同步，因此對高頻聲音，聽神經纖維則分成若干組，每組纖維均間隔若干聲波周期發放一次沖動，并且各組的發放相互錯開，依次進行，這構成了排放學說（volley theory）［14］的基礎。這樣在總體上，各組纖維沖動的發放形成一定的時間構型，從而傳遞頻率信息。采用低頻純音刺激時，聽覺傳入神經的放電會呈現明顯的鎖相特征：即在一個周期內神經放電相對集中在某特定相位。當刺激為低頻信號時聽覺傳入神經的鎖相反應特別明顯。純音頻率低于400 Hz時，聽覺傳入神經單根纖維的放電率可達到或接近刺激頻率，幾乎在每個周期特定的相位都會有一次沖動發放，即低頻聲音的編碼主要遵循時間機理。當頻率升高，單根神經纖維的鎖相特性逐漸下降，且不是每個周期都能產生神經沖動，因此需要疊加更多周期的放電反應，才能顯示鎖相特征。頻率更高時（＞5 k Hz），鎖相特性幾乎完全消失，即高頻聲音的編碼主要遵循部位機理。聽神經?。?9］，有人稱為聽神經同步不良病［20～22］，其患者多以低頻聽力下降（250～1 000 Hz）為主，而高頻聽力（2 000 Hz以上）相對較好，提示聽神經病的病變導致了神經沖動“鎖相”特性變差從而有序排放機制受損。耳蝸傳入通路（如IHC、IHC下傳入突觸連接［23］及傳入神經末梢）的任何一處或兩處以上受損均可導致神經沖動的異常排放，不能完成有序的編碼［24］，并表現為神經沖動的非同步化［25，26］。可見，耳蝸的頻率編碼，不僅依賴于部位，還取決于耳蝸傳入神經的同步化反應［7］。內毛細胞的L型Ca2＋通道與其他細胞上的Ca2＋通道不同，前者比后者的激活電位低約20～50 mV。內毛細胞的L－型Ca2＋通道具有特別高的激活和失活速度，這有利于耳蝸傳入神經的同步化放電。另有研究表明不僅內毛細胞Ca2＋通道是毛細胞頻率調諧過程所必需的前提，而且某些內毛細胞僅對某一頻率范圍的聲刺激產生反應而表現出電位共振，這種電位共振依賴于L型Ca2＋通道與Ca2＋激活的K＋通道［15］。這些內毛細胞和鈣通道的特點為耳蝸的頻率分析機理之一——排放理論提供了重要依據。

2.4 多巴胺對耳蝸強度編碼的意義 LOC系統釋放多種神經遞質和神經調質，其中大部分在MOC系統同樣有分布，而多巴胺只存在于LOC系統內。研究表明［27］多巴胺對傳入神經放電性的抑制作用可通過D1或D2兩種受體亞型介導并通過谷氨酸的NMDA和AMPA［28］兩種受體起作用［29］。另有研究表明［30］在噪聲情況下，D2受體占主導，起增強抑制作用，而在正常聲音條件下D1受體占主導，起增強興奮作用［31］。侯志強等［32］提出，多巴胺可能競爭性地結合谷氨酸受體，使能與谷氨酸結合的谷氨酸受體量減少，從而使傳入突觸中谷氨酸的作用減弱，并隨灌流液多巴胺濃度增加，逐漸下調耳蝸中NMDA NR1受體的量，降低谷氨酸的作用，Ca2＋和Na＋內流的量減少，聽覺傳入通路受到抑制。推測多巴胺通過與其抑制作用相關的D2受體［33］來調節NMDA NR1的量，起到抑制作用。最近有學者證實了多巴胺通過D1受體來調節GluR1的磷酸化并最終實現其興奮性作用［30，34］。多巴胺的作用可能還與其他谷氨酸受體相關，且多巴胺在內毛細胞下突觸復合體中的調控作用最終很可能就是通過調節谷氨酸及其受體的作用來實現的。

Ruel等［35］發現當向耳蝸內灌注多巴胺時，聽神經的CAP會呈現一種劑量依賴性的幅度降低，閾值升高，N1波的潛伏期延長，而反應外毛細胞功能的耳蝸微音電位（CM）和反應血管紋功能狀態的蝸內電位（EP）都無明顯變化。這表明多巴胺在突觸后膜水平即傳入神經樹突末梢上起作用。多巴胺在不改變單根神經纖維頻率調諧特性的情況下可使其自發性和誘發性放電活動減弱。目前研究表明多巴胺是一種抑制性LOC神經遞質，對自然聲音刺激引起的神經反應起著調控作用［39］。多巴胺受體在耳蝸的分布由底回向頂回逐漸減少，且多巴胺的抑制作用存在一定的頻率選擇性，對高頻神經纖維的抑制作用較強［35］。在噪聲條件下，多巴胺的保護作用也表現為高頻為主［36］。

研究證明，外側上橄欖體中存在多巴胺能神經元，而外側上橄欖體是外側橄欖耳蝸系統神經元的起源神經核［2］。Mulders等［37］以豚鼠為研究對象，用形態學的方法證明了外側上橄欖體中的多巴胺能神經元同樣是外側橄欖耳蝸束神經元總體中的一部分，同時還發現多巴胺能神經元在外側上橄欖體中并不是均一分布的，而是集中分布在外側上橄欖體的高頻區域。耳蝸切片顯示高密度的示蹤劑主要分布在耳蝸的基底回和第二回，而越向頂回染色的密度越低。表明LOC中的多巴胺能神經元可能對聽覺系統中高頻神經纖維具有選擇性抑制作用。

目前認為，耳蝸編碼機制主要包含頻率編碼（部位編碼、時間機制）和強度編碼［38］。人工耳蝸領域目前存在的最關鍵問題是人工耳蝸感受聲音強度的動態范圍狹窄。耳蝸對聲刺激強度編碼的動態范圍可達120 d B SPL，即人耳對聲音強度的感受范圍，最大強度是最小強度的一百萬倍；而電子耳蝸的電流動態范圍僅為40 dB SPL。通常認為，隨聲音強度增加，耳蝸基底膜的振幅增大，同時振動的范圍擴大。一個頻率的聲音刺激可以激發一系列神經元強弱不等的活動［39］，即使其他神經元的特征頻率可能并不在該聲音刺激頻率而是在其周圍，但他們產生的較弱的神經沖動信號仍然足以達到飽和狀態，從而使整個神經放電的密度增加到高于神經元自發放電的水平。較多神經元集體參與聲刺激誘發的神經沖動，涉及耳蝸的機械振動，也增加了神經元對強度信息的感受和編碼。多巴胺在其中調節神經的興奮性，除控制避免谷氨酸過度釋放導致中毒反應［30，40］外，還以頻率選擇性抑制的方式，使耳蝸傳入神經活動表現為非線性特點［35］，增大了感受聲刺激強度的動態范圍。

目前對耳蝸傳入通路復合體的研究已逐漸引起關注，同時，原因不明的感音神經性聾的臨床治療中所遇到的阻礙，也提示耳蝸的信號編碼在聽覺功能中的重要意義。但是，仍有很多問題尚未明確，如以多巴胺為代表遞質的外側橄欖耳蝸束在耳蝸信息編碼中具體的作用機制，聽神經病患者病變部位的判斷等。明確這些問題將對臨床中噪聲、缺氧、缺血所致感音神經性聾、老年性聾、聽神經病的防治提供理論和實驗依據。最近有作者提出，螺旋神經節神經元第一個動作電位發放時間和聲音強度呈現很好的對應關系，即聲音強度增加，發放時間縮短，且發放時間與聲音強度的關系比動作電位發放頻率穩定、規則［14］，此有待進一步的實驗來驗證。

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（2011－03－22收稿）

（本文編輯 周濤）

10.3969／j.issn.1006－7299.2011.05.029

時間：2011－9－5 15：20

R764.35

A

1006－7299（2011）05－0475－04

* 國家自然基金（81070780）和首都醫學發展基金（2009－1015）聯合資助

1 北京大學人民醫院耳鼻咽喉科（北京 100044）； 2 解放軍總醫院耳鼻咽喉科研究所

網絡出版地址：http：／／www.cnki.net／kcms／detail／42.1391.R.20110905.1520.019.html