氟達拉濱聯合激素治療成人Still病繼發噬血細胞綜合征一例

吳 林 王晶石 王旖旎 楊凌志

氟達拉濱聯合激素治療成人Still病繼發噬血細胞綜合征一例

吳 林 王晶石 王旖旎 楊凌志

淋巴組織細胞增多癥,嗜血細胞性 Still病,成年型 地塞米松 藥物療法,聯合 氟達拉濱 病例報告

噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome,HPS)又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(hemophagocytic lymphohistio?cytosis，HLH)，是由于淋巴細胞和組織細胞非惡性增生分泌大量炎性因子而引起的嚴重的甚至致命的炎癥狀態[1]。患者常有發熱、外周血細胞減少及肝脾腫大等臨床表現，病情多發展迅速，不及時治療者預后較差。筆者采用氟達拉濱聯合大劑量地塞米松治療1例繼發于成人Still病的噬血細胞綜合征，療效滿意，報告如下。

1 病例報告

患者 女，31歲。因間斷發熱2月余，加重伴外周血兩系減低1周，于2007年9月4日于我院診治。患者于2個多月前無誘因出現發熱，體溫最高達40oC，伴有咽痛，全身散在紅色皮疹，四肢關節腫痛，曾就診于當地中心醫院，查血常規示白細胞6.0×109/L,血紅蛋白 92 g/L，血小板182×109/L，丙氨酸轉氨酶115 U/L，抗核抗體（ANA）、抗可溶性抗原抗體（ENA）、類風濕因子均（-），乳酸脫氫酶390.6 U/L，C-反應蛋白94.2 mg/L；骨髓細胞學檢查示感染性骨髓象，鐵利用不良，診斷為成人Still病。予以醋酸潑尼松口服，40 mg/d，患者體溫下降，皮疹消退，癥狀好轉，出院后繼續口服潑尼的松，并逐漸減量至20 mg/d。1個月后患者再次出現發熱，體溫達39℃，尿色加深，皮膚鞏膜黃染，納差、惡心、四肢乏力。予以抗感染、保肝、退黃治療，癥狀不緩解，遂轉入北京某醫院，入院時患者發熱，皮膚黏膜黃染，肝脾大，血常規示白細胞4.65×109/L,血紅蛋白103 g/L，血小板109×109/L；生化指標檢測示丙氨酸轉氨酶 725.4 U/L，天冬氨酶轉氨酶 597 U/L，總膽紅素 189.5 μmol/L,直接膽紅素 149.5 μmol/L,三酰甘油3.24 mmol/L，纖維蛋白原1.114 g/L，病毒性肝炎檢查均未見異常；腹部超聲示彌漫性肝病，脾大。復查血常規示白細胞1.37×109/L,血紅蛋白66 g/L，血小板153×109/L；骨髓細胞學檢查可見吞噬細胞吞噬紅細胞現象，考慮為噬血細胞綜合征，為進一步治療轉至我院。既往體健。入院查體：體溫38.4℃，肝右肋下3 cm、脾肋下1 cm，皮膚、鞏膜黃染；入院后行相關檢查，血常規示白細胞2.07×109/L,血紅蛋白64 g/L，血小板210×109/L；生化檢測示丙氨酸轉氨酶93 U/L，天冬氨酸轉氨酶68 U/L，總膽紅素134.8 μmoL/L,直接膽紅素 107.7 μmol/L,三酰甘油3.94 mmol/L，凝血功能示凝血酶原時間14.3 s,纖維蛋白原1.39 g/L；風濕免疫相關檢查示陰性，血清鐵蛋白>1 500 μg/L，自然殺傷（NK）細胞活性9.6%,顯著降低，可溶性CD25水平為17 956.60 ng/L,明顯升高。結合病史及相關檢查，診斷為成人Still病，獲得性噬血細胞綜合征。予以氟達拉濱（福達華，拜耳）50 mg/d×3 d，地塞米松20 mg/d×7 d，7 d后地塞米松逐漸減量，同時予以保肝退黃治療。治療2 d體溫降至正常，治療后出現骨髓抑制，白細胞明顯降低，并再次出現發熱，肝酶、膽紅素逐漸下降。予以粒細胞集落刺激因子升白細胞，同時查找感染灶，加用抗生素抗感染，調整激素用量。3周后，患者白細胞升至正常，血紅蛋白回升，肝酶基本正常，膽紅素明顯降低，體溫降至正常。出院后隨診1年，目前一般情況良好，未再有HPS復發。

2 討論

噬血細胞綜合征分為原發性HPS和獲得性HPS 2類。原發性HPS患者存在基因缺陷，發病較早；獲得性HPS可在任何年齡發病，與感染、惡性腫瘤及自身免疫性疾病等有關，但其發病機制尚未完全明確。目前研究認為免疫活性細胞過度增殖，可產生大量炎性細胞因子，刺激巨噬細胞持續增殖、活化，導致巨噬細胞又釋放大量炎性細胞因子和活化細胞毒T細胞，形成過度的炎癥反應，造成機體多臟器損害[2]。獲得性HPS常繼發于感染、惡性腫瘤[3]、自身免疫性疾病[4]及特殊藥物等。繼發于自身免疫性疾病的HPS又稱為自身免疫相關噬血細胞綜合征（autoimmune associated hemophagocytic syndrome，AAHS）[5]。日本一項全國性研究證實在收集的567例HPS患者中，自身免疫性疾病相關HPS占9.3%[6]。一項涉及1 014例自身免疫性疾病患者的研究證實，HPS發病率為3.0%，成人Still病患者有7.7%繼發了HPS，高于系統性紅斑狼瘡[4]。

目前，對于HPS的診斷，國際上推行HLH-2004診斷標準[7]。發熱和脾腫大是HLH患者最常見的臨床表現，貧血、血小板減少、黃疸是常見的異常化驗指標[2]。本例患者存在發熱、脾腫大、兩系血細胞減少、高三酰甘油血癥、低纖維蛋白原血癥、噬血現象、NK細胞活性減低、鐵蛋白濃度大于500 μg/L及可溶性CD25濃度升高，滿足第二條標準中5條以上指標，故診斷獲得性HPS明確，原發病為成人Still病。

治療上，獲得性HPS應盡快明確原發病，并對原發病進行治療，同時針對HPS進行治療[8]。對AAHS患者采用激素或免疫抑制劑，可有較好反應。目前治療HPS常用方案為HLH-2004推薦方案（依托泊苷+環孢素+地塞米松）。分為初始治療和維持治療階段，總療程40周[7]。但該方案療程較長，藥物不良反應蓄積，病情危重患者可能無法同時耐受HPS治療和原發病的治療。筆者采用氟達拉濱+地塞米松方案，同時予以對癥支持治療，取得了較好的效果。氟達拉濱是一種抗代謝類抗腫瘤藥，可以抑制T、B細胞的活化，從而避免由于過量細胞因子產生導致的巨噬細胞和細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的活化；皮質激素也能殺傷淋巴細胞，有效抑制由高細胞因子血癥引起的過度炎癥反應，同時也可以用于自身免疫性疾病的治療中。對于獲得性HPS治療及時得當，其在短期內可以獲得一定程度的控制，而其遠期療效應取決于對原發病的控制。本例患者經治療癥狀好轉，其后繼續對成人Still病進行治療，HPS未有復發。

[1] Janka GE.FamiliaL and acquired hemophagocytic lymphohistiocyto?sis[J].Eur J Pediatr，2007，166(2):95-109.

[2] Allen CA，MacClain K.Hemophagocytic Lymphohistiocytosis[J].Pae?diatrics and Child Health,2008，18(3):136-140.

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100050 首都醫科大學附屬北京友誼醫院血液內科

（2010-03-18收稿 2010-06-23修回）

（本文編輯 陸榮展）

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