降濁清肝方治療高血壓伴代謝綜合征的臨床研究

連鳳梅，仝小林，徐立鵬，姬航宇，徐貴成，胡元會，周 強，夏 樂，王 佳，甄 仲，張蘭蘭，周水平

《中國高血壓防治指南》指出，高血壓的治療，必須在降壓的同時，積極干預其他的心血管危險因素，才能夠最大限度地降低心血管發病和死亡的總危險。我們運用“脾癉”理論來指導高血壓的臨床，取得了很好的降壓、減肥療效，對伴代謝綜合征的高血壓具有綜合調控的優勢。為進一步客觀評價其臨床療效，于2010年3月至2010年7月，開展了隨機、陽性藥(安博維)平行對照的臨床研究，研究方案在研究開始前通過了中國中醫科學院廣安門醫院醫學倫理委員會的審批，現將結果報告如下。

1 臨床資料

1.1 病例來源

病例來源于中國中醫科學院廣安門醫院心血管科門診、綜合科門診、糖尿病科門診。入組100例患者，研究組50例，對照組50例，其中有6例未完成臨床研究。完成研究的病例中，6例療后未檢測24h動態心電圖，5例病例不符合入組標準，2例數據不完整。結果91例進入全數據集(FAS)分析，80例進入符合方案集(PPS)分析。2組受試者的人口學資料、疾病基線情況等差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性(見表1)。

1.2 高血壓西醫診斷標準

本研究采用《中國高血壓防治指南》(中國衛生部疾病控制司頒布，2005年10月)中的標準:收縮壓≥140mmHg或舒張壓≥90mmHg。

1.3 中醫證候分類標準

主癥:或頭痛或頭暈或頭脹、胸脅或胃脘苦滿、口苦、咽干、目眩;次癥:煩躁易怒、大便黏膩或不爽、四肢困重、面色隱紅;舌脈:舌紅苔黃膩、脈弦滑數。符合主癥2項，次癥2項，參考舌脈可辨證為肝胃濕熱證。

1.4 入選病例標準

所有患者符合原發性高血壓診斷，血壓為1～2級;年齡18歲 ～65歲;腰圍≥85cm(男)或腰圍≥80cm(女);符合下列3項中任一項:①甘油三酯(TG)水平升高:＞150mg/dl(1.7mmol/l)，或已接受相應治療;②高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)水平降低:男性 ＜40mg/dl(0.9mmol/l)，女性 ＜50mg/dl(1.1mmol/l)，或已接受相應治療;③空腹血糖(FPG)升高:FPG≥100mg/dl(5.6mmol/l)，或此前已診斷2型糖尿病或已接受相應治療;中醫辨證為肝胃濕熱證;所有患者均簽署知情同意書。

表1 入組時受試者人口學資料、疾病基線情況

1.5 排除病例標準

正在服用任何降壓藥物者;近3個月體重減輕≥5%;患有先天性心臟病、風濕性心臟病、充血性心力衰竭、不穩定性心絞痛及有過心肌梗死、行過PTCA或有臨床意義的心律失常、雙側腎動脈狹窄、孤立腎、血肌酐 ＞133μmol/L者;活動性肝病、有慢性遷延性肝炎史、ALT＞正常值上限的2倍、消化性潰瘍或吸收不良綜合征者;用胰島素治療的糖尿病患者;有食欲亢進病史者;妊娠、準備妊娠或哺乳期婦女;對中藥成分過敏者、過敏體質者;精神病患者;高血鉀患者;癌癥患者;近6個月內發生過中風或TIA者;近3個月內接受其他臨床研究的患者;酗酒和/或精神活性物質，藥物濫用者和依賴者。

2 方法

2.1 隨機、隱藏、盲態的實施

采用分層區組隨機化方法，按事先確定的2組1∶1比例分配，借助 SAS統計軟件給定種子數，產生100例受試者所接受處理的隨機安排。由不參與臨床研究的人員根據計算機產生出的隨機安排完成隨機過程。確定入組后，觀察醫生給予患者統一的臨床研究處方。不參與臨床研究的人員依患者憑處方領藥的先后順序，將藥物按編號從小向大發放，藥物編號在整個研究過程中保持不變。CRF表中只記錄藥物編號和患者姓名的漢語拼音縮寫，研究醫師在研究過程中不得詢問患者所服具體藥物，研究結束時由第三方完成數據錄入和統計分析。

2.2 治療方法

2.2.1 研究組 降濁清肝方中藥煎劑，2次/d，170ml/次，加熱后口服。降濁清肝方中所有中藥飲片由課題組統一購買，每種飲片固定1個批號并檢驗合格。中藥煎劑的制備:統一由廣安門醫院煎藥室煎制，每次煎14劑，每劑2袋，170ml/袋。煎藥人員、煎藥機、煎藥方案均完全固定。

2.2.2 對照組 厄貝沙坦(安博維)，1次/d，150mg/次，溫開水送服。安博維，杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司生產(分裝批號0906193)。

2.2.3 療程 4周。

2.2.4 合并治療的規定 研究前2周及研究期間，不得使用治療原發性高血壓的其他中西藥物和治療方法(包括物理療法、心理療法等)。對高脂血癥、肥胖、糖尿病患者，所服用的藥物劑量及種類在研究期間保持穩定，不得增加。合并其他疾病必須繼續服用的其他藥物和治療方法，必須在合并用藥表中詳細記錄。

2.3 療效觀察

2.3.1 觀察指標 研究前后測定診所血壓、24h動態血壓、體重、腰圍、臀圍、FPG、血脂(TG、HDL-C)和中醫癥狀。

2.3.2 評價標準 診所血壓、24h動態血壓、體重、腰圍、臀圍、FPG、TG、HDL-C，比較療前后測量值的變化。

中醫證候及癥狀療效:將中醫癥狀按主癥采用0、2、4、6 分，次癥采用 0、1、2、3 分的標準進行評分，對療后癥狀的總分與療前癥狀的總分按尼莫地平法計算證候療效，判定標準為:臨床痊愈，證候積分減少≥95%;顯效，證候積分減少≥70%;有效，證候積分減少≥30%;無效，證候積分減少不足30%。依據每個癥狀的療前后評分變化計算單項癥狀療效，標準為:消失，療前患有的癥狀，療后評分為零;改善:療前患有的癥狀，療后較療前評分下降，但不為零;不變:療前患有的癥狀，療后較療前評分未下降或上升。

2.4 統計分析

采用SPSS12.0統計軟件。所有的統計檢驗均采用雙側檢驗，P≤0.05被認為所檢驗的差別有統計意義。計量資料符合正態分布者采用均數±標準差進行描述，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用成組t檢驗。不符合正態分布者，組內比較采用Wilcoxon檢驗，組間比較采用 Mann-Whitney U檢驗。計數資料采用χ2檢驗。基線資料的分析采用FAS，診所血壓、體重、腰圍、BMI、中醫證候療效的分析采用FAS及PPS，其余指標的分析采用PPS。

3 結果

3.1 降壓療效

3.1.1 降診所血壓的療效 表2顯示，服藥4周后，2組患者的血壓均較服藥前降低，組內比較差異均有統計學意義(P均＜0.01)。FAS中，收縮壓:研究組降低11.87±9.70mmHg，對照組降低14.93±14.56mmHg;舒張壓:研究組降低 7.15±6.71mmHg，對照組降低 9.57±9.44mmHg。PPS中，收縮壓:研究組降低12.03±10.10mmHg，對照組降低 13.45±12.60mmHg;舒張壓:研究組降低7.41±6.80mmHg，對照組降低 9.02 ±8.92mmHg。診所血壓降低值2組比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，2組降壓療效接近。

表2 服藥4周前后診所血壓及血壓降低值比較(mm Hg)

3.1.2 24h動態血壓情況 表3圖1、2顯示，清肝降濁方平均降低全部動脈壓4.24mmHg，白晝動脈壓4.09mmHg，夜間動脈壓4.82mmHg，降低全部舒張壓負荷9.75%，白晝舒張壓負荷9.19%，夜間舒張壓負荷10.22%;安博維降低全部動脈壓1.38mmHg，白晝動脈壓 1.65mmHg，夜間動脈壓3.03mmHg，降低全部舒張壓負荷5.68%，白晝舒張壓負荷5.05%，夜間舒張壓負荷7.99%。清肝降濁方降低動脈壓(全部、白晝、夜間)及舒張壓負荷(全部、白晝、夜間)幅度均大于安博維。清肝降濁方降低24h動態血壓的整體趨勢與安博維相當。

3.2 減肥療效

表4顯示，服藥4周后，研究組患者的體重、腰圍、BMI均較服藥前降低，組內比較差異均有統計學意義(P均＜0.01);對照組患者的腰圍較服藥前降低，組內比較差異有統計學意義(P＜0.05)，體重、BMI與服藥前相比無多大變化，組內比較差異均無統計學意義(P均＞0.05)。FAS中，體重:研究組平均降低1.00kg，對照組平均降低0.07kg;腰圍:研究組平均降低1.42cm，對照組平均降低0.50cm;BMI，研究組平均降低0.37，對照組平均降低0.02。PPS中，體重:研究組平均降低1.12kg，對照組平均升高0.07kg;腰圍:研究組平均降低1.38cm，對照組平均降低0.59cm;BMI:研究組平均降低0.41，對照組平均升高0.03。體重、腰圍、BMI降低值2組比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)，研究組減肥的療效優于對照組。

表3 服藥4周前后24h動態血壓的動脈壓、舒張壓負荷比較

圖1 對照組服藥前后24h動態血壓

圖2 研究組服藥前后24h動態血壓

表4 服藥4周前后體重、腰圍、BMI比較

3.3 改善中醫證候的療效

表5、6顯示，服藥4周后，研究組中醫證候的改善情況明顯優于對照組(P＜0.001)。研究藥物對胸脅或胃脘苦滿、口苦、煩躁易怒、大便黏膩或不爽、四肢困重、面色隱紅的改善情況明顯優于對照組(P＜0.05)。

表5 中醫證候的改善情況比較(%)

表6 具體癥狀的改善情況比較(%)

3.4 血脂、血糖的變化情況

表7顯示，服藥4周后，患者的TG、HDL-C較服藥前降低，2組降低的幅度相當(P＞0.05)。研究組的空腹血糖服藥后平均降低0.27mmol/L，而對照組平均升高0.10mmol/L，2組比較，空腹血糖測定值的變化差異無統計學意義，但可以看出，研究藥物對患者的血糖顯示出一定的調節作用。

表7 服藥4周前后TG、HDL-C、空腹血糖情況比較

3.5 安全性評價結果

2組患者的心率、呼吸在整個研究期間維持穩定，前后比較差異均無統計學意義。期間共發生不良事件1例，為中度踝關節水腫，在對照組研究者判斷該不良事件與藥物的關系為“無法判定”。

4 討論

血壓升高是腦卒中和冠心病發病的獨立危險因素，但還取決于患者同時存在的其他心血管危險因素。流行病學研究發現，在原發性高血壓患者中，代謝綜合征的患病率占到47%以上［2］，這些人心血管疾病的發病率顯著增高，嚴重威脅著人們的健康。這類人群除了血壓高以外，還存在腰圍超標、血糖或/和血脂異常等危險因素，較單純的高血壓患者而言，治療上應轉向多個因素綜合干預模式［3］。

我們認為，代謝綜合征可歸屬于中醫“脾癉”范疇［4］。在臨床實踐中，通過長期讀經典、做臨床，從“脾癉”論治合并代謝綜合征的高血壓，取得了較好的療效。“脾癉”之名源自《素問·奇病論》:“此五氣之溢也，名曰脾癉……此肥美之所發也，此人必數食甘美而多肥也。肥者令人內熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉為消渴。”描述了由肥胖到脾癉、由脾癉至消渴的發展過程。而《素問·通評虛實論》:“凡治消癉、仆擊、偏枯、痿厥、氣滿發逆，甘肥貴人則膏粱之疾也”的論述，則指出過食肥甘厚味引起的肥胖可導致仆擊、偏枯、氣滿發逆等類似于現代心腦血管意外等一系列與大血管病變相關的疾病。本段經文雖未明確提出脾癉，但是結合《素問·奇病論》的描述，可知由肥胖發展為仆擊、偏枯、痿厥等一系列大血管相關疾病的過程中，必然經歷了由肥胖到脾癉的過程。脾癉是由肥胖發展為多代謝紊亂的過渡階段，是高血壓、高血糖、高血脂等多代謝紊亂的共同根基，若把脾癉比作樹根，高血壓、高血糖、高血脂等則是生出的樹枝，因此脾癉的核心病機是引起血壓、血糖、血脂等多代謝紊亂的基本病機，高血壓、高血糖、高血脂等代謝紊亂實際上是脾癉的不同證候演變，與脾癉的形成和發展密切相關。對于合并多代謝紊亂的高血壓，從脾癉論治可作為臨床治療的一個重要切入點。

通過流行病學調查發現，代謝綜合征患者往往表現為中滿內熱、脾失健運，進而化熱、化濕、化痰、化濁而引起的一系列臨床表現。從臨床表現中我們歸納，高血壓伴代謝綜合征患者的基本病機是“中滿內熱”。其病機演變過程為長期過食肥甘厚味，礙胃滯脾，壅滯中焦，飲食不消而生中滿，中焦壅滯日久則化熱，故成中滿內熱。中焦壅滿，久則生膏成脂，化濕生濁，生痰生瘀，與熱膠結則成膏熱、濁熱、痰熱、濕熱、瘀熱等多種病理狀態。中土壅滯，土壅木郁，影響肝膽之疏泄，肝郁化熱，肝火上炎，加之膏熱、脂熱、痰熱、濁熱等壅遏脈道，附著脈管，導致脈管不利，脈道不暢，血行瘀阻，從而引起血壓升高。因此，臨證我們常用大黃、黃連開中滿、清內熱，合用鉤藤、決明子等藥物平肝清肝，諸藥共奏清肝降濁之效。該組方能夠在取得非常好的降壓療效同時，還具有減肥、改善患者頭暈、胃脘痞滿等一系列臨床不適癥狀的作用。

本課題在對以往臨床中常用處方進行優化的基礎上，固定中藥復方的藥物組成、來源、湯藥的煎煮方案、煎煮設備、煎煮人員等影響中藥湯藥質量的因素，采用現代臨床研究公認的研究設計方法，選取臨床證據明確有效的安博維作為對照藥物，且將療效評價指標鎖定在24h動態血壓、診所血壓等客觀、公認的檢測數值的變化中，使研究的結果具有科學性、客觀性。研究結果顯示，降濁清肝方具有與安博維相近的降壓療效，優于安博維的減肥、改善癥狀療效，還具有降低血糖的趨勢，具有明顯的綜合調控優勢。24h動態血壓的結果表明，1d 2次的湯藥服法，能夠維持1個與安博維相近穩定的血壓濃度，其降壓效應穩定持久。

本研究的不足之處在于療程僅只有4周，無法觀測到中藥減少腦卒中和冠心病發病的直接證據，但給予我們醫學界一個閃亮的多因素綜合干預模式的開端。在以后的研究中，我們還會進一步擴大樣本量、延長療程，進一步評價降濁清肝方的臨床療效。

［1］ 衛生部疾病控制司.中國成人超重和肥胖癥預防控制指南［M］.北京:人民衛生出版社，2006:33-34.

［2］ 張 玲，華 琦，王 瑋，等.原發性高血壓患者代謝綜合征發病狀況分析［J］.中國公共衛生，2009，25(12):1411-143.

［3］ 王 薇，趙 冬，劉 靜，等.中國35～64歲人群血壓水平與10年心血管病發病危險的前瞻性研究［J］.中華內科雜志，2004，43(10):730-734.

［4］ 仝小林，姬航宇，李 敏，等.脾癉新論［J］.中華中醫藥雜志，2009，24(8):988-991.