腎癌的免疫治療研究進(jìn)展

劉佳 周公哺 崔龍 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)七年制臨床

腎癌的免疫治療研究進(jìn)展

劉佳 周公哺 崔龍 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)七年制臨床

目前腎癌的治療以手術(shù)治療為主。大部分患者剛發(fā)現(xiàn)即失去手術(shù)機(jī)會(huì)，且術(shù)后復(fù)發(fā)率也較高。腎癌對(duì)放化療均不敏感，然而免疫治療卻有一定的療效，成為當(dāng)下研究的一個(gè)方向。本文對(duì)當(dāng)今的一些腎癌免疫治療的臨床與科研進(jìn)展作一綜述。

腎癌;免疫治療

腎癌是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率占全身惡性腫瘤的3%，居泌尿系統(tǒng)腫瘤的第二位。腎癌早期無(wú)明顯癥狀，等到出現(xiàn)癥狀時(shí)有20%～30%的患者已出現(xiàn)不同程度的擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移。目前除手術(shù)之外，尚無(wú)有效的治療方法，有20%～40%術(shù)后仍會(huì)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。腎癌具有多重耐藥基因，對(duì)放化療均不敏感，免疫治療作為常規(guī)和主要的治療手段，但有效率較低，僅為20%。腎癌的免疫治療的藥物研究趨于多元化。

1.細(xì)胞因子

細(xì)胞因子在人體免疫中起著重要作用，許多免疫調(diào)節(jié)作用是通過(guò)細(xì)胞因子介導(dǎo)的。目前除IFN-α和IL-2外其余的細(xì)胞因子對(duì)腎癌細(xì)胞的作用均有限[1]。干擾素主要的抗腫瘤機(jī)制是活化淋巴細(xì)胞，增加N K細(xì)胞、單核細(xì)胞的細(xì)胞毒性，被美國(guó)食物和藥品管理局唯一認(rèn)可用于臨床免疫治療腎癌的細(xì)胞因子。IL-2 能激活巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞增殖、分化IL-2在調(diào)控細(xì)胞免疫應(yīng)答中起重要作用，同時(shí)在調(diào)控NK細(xì)胞、B細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞活化中也起一定作用,從而使這些細(xì)胞殺傷癌細(xì)胞[2]。國(guó)內(nèi)外已有多項(xiàng)研究肯定了IL-2的效果。大劑量的IL-2 靜脈注射可能導(dǎo)致1～4%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的多系統(tǒng)不良反應(yīng)[3]。多項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)了小劑量IL-2的應(yīng)用同樣能夠獲得與大劑量應(yīng)用相同的總體生存率[4]。

2.VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑

索拉非尼是一種多激酶抑制劑，既通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)C-RAF 和B-RAF 激酶的活性，阻斷MEK/ERK 磷酸化達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的效果，又可以通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞的VEGFR和PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成。晚期腎癌多中心隨機(jī)對(duì)照(TARGET)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，索拉非尼組CR1例，PR患者10%，SD患者74%，患者生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)，生存質(zhì)量改善[5]。常見(jiàn)的不良反應(yīng)有手足皮膚反應(yīng)、血壓升高以及口腔黏膜潰瘍等。

舒尼替尼為一小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制血小板衍生生長(zhǎng)因子受體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、干細(xì)胞因子受體、類(lèi)Fms酪氨酸激酶-3、集落刺激因子I受體和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體。Ⅲ期試驗(yàn)舒尼替尼組和IFN-α組OS分別為26.4個(gè)月與21.8個(gè)月(P=0.051)，研究者評(píng)價(jià)ORR分別為47%與12%，獨(dú)立分析機(jī)構(gòu)評(píng)價(jià)結(jié)果則分別為39%與8%[6]。以抗VEGF為基礎(chǔ)的抗血管生成藥物的一個(gè)共同突出的副作用是高血壓，其他副作用還有疲乏、皮膚毒性以及消化道反應(yīng)等。

3.單克隆抗體

B7H1、B7H3、B7H4均是B7家族中的成員。這些分子有著相似的機(jī)理,都是通過(guò)影響一些細(xì)胞因子的分泌,影響T細(xì)胞的生成或者凋亡等,而這些細(xì)胞因子反過(guò)來(lái)也會(huì)影響這些分子的生成,達(dá)到一種免疫的負(fù)性調(diào)節(jié)的作用.這些分子在多種器官組織中的癌細(xì)胞有著顯著高的表達(dá)[7]而在瘤旁腎組織表達(dá)較低，遠(yuǎn)離腫瘤的正常腎組織無(wú)表達(dá)，且其表達(dá)率與表達(dá)強(qiáng)度與腫瘤的病理分期密切相關(guān)。有研究腎癌患者腫瘤組織中B 7 H 4表達(dá)的檢測(cè)表明B7H4表達(dá)水平與腫瘤的大小、分期、患者全身狀況等均呈正相關(guān)；B7H4表達(dá)陽(yáng)性的患者預(yù)后明顯較差，病死危險(xiǎn)程度高出3倍[8]。Thompson等發(fā)現(xiàn)高表達(dá)B7H1的RCC 思者預(yù)后明顯差于低表達(dá)患者[9]。

cbl-b是cbl家族中的一員，cbl-b的缺失可以導(dǎo)致免疫反應(yīng)失控,cbl-b是T細(xì)胞的一個(gè)負(fù)調(diào)控分子，對(duì)激發(fā)周?chē)鶷細(xì)胞活化起關(guān)鍵作用，與免疫耐受誘導(dǎo)相關(guān)[10]沉默cbl-b可繞過(guò)CD28共刺激因子且不受TGF-β抑制，增強(qiáng)T細(xì)胞活化與增殖能力，分泌大量IL-2 并增加自身免疫，抑制T細(xì)胞無(wú)反應(yīng)性，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。

4.細(xì)胞及基因治療

目前這方面的研究主要集中在樹(shù)突狀細(xì)胞。DC可能通過(guò):吞噬凋亡細(xì)胞或壞死細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞或體液免疫釋放一系列抗體或細(xì)胞因子間接殺傷腫瘤細(xì)胞；活化DC可表達(dá)rINF家族的細(xì)胞因子等，直接引起腫瘤細(xì)胞凋亡或壞死[11]；直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖；通過(guò)分泌細(xì)胞因子增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。有研究者進(jìn)行樹(shù)突狀細(xì)胞與細(xì)胞因子聯(lián)合治療的試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)治療組與對(duì)照組有著顯著地差異，肯定了D C的療效[12]。還有研究者通過(guò)腺病毒介導(dǎo)G250基因轉(zhuǎn)染樹(shù)突狀細(xì)胞來(lái)激活免疫效應(yīng)進(jìn)行細(xì)胞治療,結(jié)果轉(zhuǎn)染組對(duì)7 8 6-0靶細(xì)胞殺傷活性與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義技術(shù)上可行，且認(rèn)為高效、便宜、減少DC誘發(fā)自身免疫性疾病的危險(xiǎn)等優(yōu)點(diǎn)。目前大部分研究認(rèn)為樹(shù)突狀細(xì)胞治療無(wú)明顯不良反應(yīng),尚未發(fā)現(xiàn)副作用。

隨著相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，腎癌的免疫治療已從最原始的單一細(xì)胞因子的研究向著多方向研究發(fā)展創(chuàng)新，而且取得了一定的效果。但目前的臨床上傳統(tǒng)的免疫治療療效有限且不良反應(yīng)較多，新技術(shù)新藥物大部分尚處在科研階段，其療效與遠(yuǎn)期預(yù)后尚待臨床試驗(yàn)與大量本的循證依據(jù)。更好的腎癌免疫治療的方案亟須科研工作者與臨床工作者進(jìn)行探索與求證。

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