矽塵暴露誘發自身免疫病及其機制的概述

韓羽楠 叢集美 孫華屹 中國醫科大學

矽塵暴露誘發自身免疫病及其機制的概述

韓羽楠 叢集美 孫華屹 中國醫科大學

矽塵是造成我國許多行業職業病的主要危險因素，并且長期吸入將在人體內造成諸多危害。矽塵暴露除引發矽肺等職業病外還與自身免疫病的發生有著密不可分的關系，系統性紅斑狼瘡、硬皮病、類風濕性關節炎等自身免疫疾病都可能由矽塵暴露誘發。矽塵暴露誘發自身免疫病的機制尚未明確，但目前主要認為與T細胞等免疫細胞的改變和矽塵在體內引起的凋亡異常有關。

矽塵暴露；自身免疫病；T細胞；凋亡；文獻綜述

矽塵是我國煤炭、采礦、橡膠、陶瓷、耐火材料、玻璃、冶金、鑄造、石雕等多種行業的主要職業病危害因素之一[1]。早在1914年就有學者假設粉塵的吸入與自身免疫的關聯[2]。國內外學者從臨床、實驗室及流行病學方面做了大量研究，但矽塵誘發自身免疫病的機制仍不完全清楚。隨著免疫學的進展，粉塵作業者及塵肺患者發生自身免疫性疾病的報道日益增多，本文將對矽塵暴露誘發自身免疫病及其機制進行概述。

一、矽塵的概述

矽塵主要成分為SiO2，它在自然狀態下以結晶型和非結晶型(無定型)兩種形式存在。晶體的二氧化硅廣泛存在于自然界中的巖石、砂礫、土壤中，具有更強的生物學活性，是主要的致病物質。由于在生產過程中長期吸入游離二氧化硅晶體含量過高的粉塵會引起的以肺組織纖維化為主的疾病，即矽肺。它是我國高發的職業病，也是一種法定職業病。矽塵在體內的危害主要包括：1.引起肺纖維化: 目前認為SiO2吸入引發肺泡炎并刺激肺泡巨噬細胞(AM)等分泌各種活性遞質，作用于特異的靶細胞，主要為成纖維細胞，促進成纖維細胞的增殖和膠原合成，最終引起肺纖維化[3]。相關實驗研究表明AM吞噬SIO2粉塵后促進IL-1β、TGF-β、胰島素樣生長因子1(IGF-1)、血小板源生長因子（PDGF）[4][5][6]等致纖維化因子高表達，參與肺纖維化的形成。2.產生巨噬細胞毒效應: SiO2粉塵能產生細胞毒效應，實驗表明大鼠在染SiO2粉塵后AM呈明顯毒效應[7]。新鮮粉塵由于表面產生Si和SiO2自由基易刺激H2O2、O2-產生，以及這些自由基引起脂質過氧化損傷在矽塵毒性機制中發揮作用[1][8]。3.造成免疫異常:當吸入矽塵濃度較高時，矽塵的清除作用遭到損傷導致塵細胞的堆積，這些塵細胞能夠激活其他免疫細胞從而介導包括自身免疫病在內的許多免疫異常[8]。

二、矽塵暴露誘發的自身免疫病

（一）系統性紅斑狼瘡（SLE）

SLE是一種病變累及全身結締組織的非器官特異性自身免疫病，主要發病人群為年輕的女性。該病是以產生抗細胞核成分的抗體如抗核抗體（ANA）、抗DNA抗體（ds-DNA）等為特征的，而這些抗體也都曾在矽塵暴露的工人體內間出過[9]。過去大量的人群調查數據也表明，SLE的發生與矽塵暴露有密切聯系，例如曾有一個15000名矽塵暴露工人的研究中顯示平均十萬名工人中93人患SLE，是普通人患病幾率的十倍以上[10]。更有研究顯示矽塵暴露不僅與SLE的發病有關，同時也是促進該病發展的重要因素。

（二）硬皮病（SSc）

硬皮病是一種慢性的多器官結締組織自身免疫病，主要影響外周血管、胃腸道、皮膚等，Raynaud氏綜合征是常見的主要影響肺和腎臟的表現。許多的研究結果都顯示SSc與矽塵暴露有關。Erasmus在8000名金礦工人中發現16名男性硬皮病的患者，而在Pretoria醫院三年25000名男性患者中只有1例[11]。另一項大的人群調查也顯示矽塵暴露人群SSc患病風險比對照組高出近4倍[12]。然而兩個大的人群調查女性SSc患者與矽塵暴露并無太大聯系[13]。不僅是人群患病率上兩者聯系緊密，在發病機制上而這也是息息相關。ANA作為結締組織疾病的血清學標志，在SSc患者體內也有出現，而很多矽塵暴露的工人或是矽肺患者體內也檢測出這種自身抗體[13]。抗DNA拓撲異構酶I抗體anti-Scl70和RNA聚合酶III抗體都是該病診斷指標[14]。其中anti-Scl70與SSc中肺部疾病有關[15]而恰有研究證明矽塵暴露患者體內存在anti-Scl70這種自身抗體[16]。

（三）類風濕性關節炎(RA)

RA是一種以侵犯關節及關節周圍結締組織為主的自身免疫病。近些年來世界各地有很多證實RA患病與矽塵暴露之間關系報道。例如瑞典EIRA的報道就顯示矽塵暴露患者RA患病幾率是普通人2倍[17]。RA的發病機制為：各種原因導致關節滑膜腔變性從而刺激機體產生自身抗體，該抗體又誘發產生類風濕因子（RF）。RF與自身抗體結合引起III型超敏反應造成損傷。一些實驗中我們在矽塵暴露的工人體內檢測出RF[16]，這可能就是矽塵誘發RA的原因。另一個可能的原因是AM吞噬矽塵后介導炎性物質釋放激活單核/巨噬細胞和淋巴細胞系統產生一種MMP的酶類，已有研究證明它與風濕性關節炎的發生有關[17]。

（四）其他

除以上三種報道較多的疾病外，腎病如腎小球腎炎的報道也有出現，并有研究認為該病的發生機制與其他由矽塵暴露誘發的自身免疫病有所不同[13]。矽塵在腎臟堆積導致類似肺部病灶的局部炎癥反應和壞死，而且循環的自身抗體沉積在腎臟引起ANCA腎小球腎炎。ANCA小血管炎也是與矽塵相關的疾病，主要表現為血管壁炎癥和壞死，其特征也是ANCA的沉積。其他自身免疫病如佐劑病、結節病、自身免疫性肝炎等也都被認為可能與矽塵暴露有關[11]。隨著矽塵暴露和自身免疫病關系研究的深入，二者相關的疾病及機制也在不斷被報道。

三、自身免疫病的發病機制

自身免疫是機體免疫系統對自身組織抗原產生的免疫應答。自身免疫應答一旦損傷了正常的自身組織結構，將導致自身免疫病的發生。

（一）T細胞亞群的改變

矽塵暴露導致T細胞亞群的改變是其引發自身免疫病的一個重要因素。一些實驗表明矽肺動物模型和病人都有Th細胞數量異常，這些抑制性T細胞受損害就會導致免疫耐受異常從而誘發自身免疫病[18][19]。T淋巴細胞按其抗原識別受體，可分為二大類，即CD4+T細胞和CD8+T細胞。CD3+T細胞代表總T細胞，一般為二者之和。CD4／CD8比值恒定維持細胞免疫反應的平衡。根據近年來一些實驗的報道，塵肺患者與健康人比較，CD3、CD4水平下降，CD4／CD8減低，CD8水平在不同實驗中顯示結果有所差異，以上結果提示塵肺患者機體細胞免疫水平降低，這就可以解釋為什么塵肺患者容易反復發生肺部感染或肺結核[14][20]。以上結果都表明塵肺患者免疫功能發生紊亂。李春紅等[18][19]在兩次實驗中都發現矽肺大鼠CD4水平在實驗早期(1～3周)高于對照組；在實驗后期，CD3、CD4、CD4／CD8明顯低于對照組。從而得出在實驗早期，石英增強獲得性免疫反應；在實驗后期，矽肺大鼠外周血及脾T淋巴細胞亞群存在明顯異常，細胞免疫功能嚴重紊亂，石英降低了獲得性免疫反應。也有一些實驗測定了不同期別塵肺患者體內T細胞的變化發現，隨著矽肺期別升高，CD3細胞逐漸下降，CD4細胞、CD8細胞均下降，但因CD8細胞下降較明顯，CD4／CD8比值逐漸升高。然而在矽肺I、Ⅱ、Ⅲ期的兩兩比較中CD3、CD4、CD8細胞均無統計學意義[21]。楊陽、張曉華的實驗結果顯示隨著矽肺期別的增加，CD4百分數逐漸下降，CD8 百分數逐漸升高，CD4 ／CD8 比值也逐漸降低，但以上3組間變化差異無統計學意義[22]。可見在不同期別中T細胞的變化規律及形成原因還有待進一步探究。

值得一提的是，最近研究者發現CD4+CD25+調節性T細胞在矽塵暴露誘導自身免疫病發病機制中起到一定的作用。CD4+CD25+ 調節性T 細胞是一群具有免疫調節或免疫抑制功能的細胞，越來越多的實驗證明, CD4+CD25+ 調節性T細胞在維持外周免疫耐受中起重要作用,其數量的減少、抑制功能的受損和( 或) 細胞表面分子表達的缺陷可能導致多種自身免疫病的發生[23]。李春紅在大鼠矽肺模型實驗中測得CD4+CD25+調節性T細胞頻率隨著矽肺病情的進展有所升降，提示其可能在維持大鼠自身免疫耐受和矽肺的發生發展中發揮重要的作用。以上結果可以為矽塵暴露者伴發自身免疫病的機制的研究提供理論基礎。

（二）凋亡機制

凋亡在自身免疫病的發病機制中發揮許多重要的作用。首先，由于細胞凋亡在維持淋巴細胞穩態及免疫耐受中起重要作用，一旦細胞凋亡功能失衡，無論是旺盛還是不足都會引發自身免疫病[24]。另外，凋亡細胞的清除障礙會使凋亡細胞表面的自身抗原堆積從而誘發自身免疫病[8]。患類似SLE疾病的小鼠模型就檢測到凋亡細胞的清除障礙[25]。細胞的凋亡主要受到凋亡受體的調控，常見的調控受體如TNF家族中的Fas受體，它通過與Fas配體結合并誘導細胞程序性死亡，這個過程在維持免疫系統對自身抗原免疫耐受中有重要作用[26]。同樣是TNF家族中的凋亡受體如TRAIL，它能介導陰性選擇、阻斷T淋巴細胞周期等抑制免疫自身免疫性炎癥[27]。Lamhamedi-Cherradi的研究發現TRAIL基因敲除的小鼠對自身免疫性疾病易感性增加[28]。在SLE和多發性硬化癥患者體內也檢測出TRAIL和Fas基因的高表達[29]。此外,凋亡誘導免疫耐受中,Treg也通過抑制其他免疫細胞功能而發揮作用。有實驗證明靜脈注射凋亡細胞可以升高Treg含量,而去除Treg后凋亡細胞將不能誘導免疫耐受[30]。

在矽塵暴露工人體內由于凋亡引起自身免疫病可能有如下原因：

1.Fas/FasL受體的作用:相關的研究報道伴有自身免疫病的矽肺病人血清中Fas水平高于正常人[31][32]。張喜英等[33]總結Fas在塵肺中作用包括（1）作用于AM，使AM表面FasL表達增高，從而誘導AMs凋亡。（2）在肺泡上皮細胞作用啟動塵肺。（3）調控前炎性因子并在肺纖維化中發揮正反饋作用。

2.矽塵本身導致的凋亡異常:矽塵誘導的肺泡巨噬細胞凋亡會使其他巨噬細胞釋放并攝取矽塵顆粒，產生循環的炎癥反應和細胞死亡[8]。異常的凋亡和由于炎癥反應等造成的清除障礙會加重自身免疫反應。

3.Treg的改變:Treg含量的改變使得正常凋亡細胞誘導免疫耐受過程受影響，從而誘發自身免疫反應。

四、展望

在很長一段時間里矽塵暴露與自身免疫病的關系一直是矽肺相關研究中很受關注的話題，然而矽塵暴露誘發自身免疫病的發病機制仍尚未明確，還需要更多的實驗室研究與臨床調查增加對該病的發病機制的認識以及提高臨床治療的水平[34]。本文主要對近年來矽肺誘發自身免疫病相關機制的研究結論作一總結，希望隨著這一方面研究的深入矽肺的早期診斷以及治療方法能有更多的發展。矽塵作為全世界范圍內常見并且高發的職業病的主要誘發因素，為加強其防治工作需要還篩選更多的免疫指標輔助疾病的早期診斷。

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