脂聯素在肥胖、胰島素抵抗中作用的研究進展

謝春燕 李強翔

(南華大學附屬婁底醫院，湖南 婁底 417000)

脂肪組織除具有儲能作用外，還作為重要的內分泌器官分泌一系列脂肪因子參與能量平衡的調節。脂聯素(APN)是近年發現并受到關注的由脂肪細胞分泌的一種特異性因子。許多研究顯示APN具有改善胰島素抵抗(IR)、抗動脈粥樣硬化、抗炎等作用。本文綜述了現階段APN與肥胖、IR抵抗的最新研究進展。

1 APN與肥胖

脂肪組織除具有儲能外，還作為重要的內分泌器官分泌一系列脂肪因子參與能量平衡的調節。隨著生活水平的提高，飲食水平的改變，肥胖人口與日俱增。肥胖人群中內環境失去平衡。機體脂質代謝紊亂，甘油三酯(TG)，低密度脂蛋白(LDL)偏高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、載脂蛋白B(AopB)偏低。在這種狀態下，脂肪細胞因子的分泌發生變化。脂肪細胞內分泌功能紊亂，使大量炎性因子，如:腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素6(IL-6)分泌量增加，而APN等保護性因子的分泌量減少，脂肪細胞的功能在肥胖、炎癥、IR的演進過程中發揮重要作用。大量的研究證實，肥胖者脂肪組織增加后，更趨向于代謝分解，造成血漿游離脂肪酸(FFA)水平升高和細胞內脂質積聚。FFA不僅通過葡萄糖脂肪酸循環導致經氧化和非氧化途徑的糖代謝障礙，還具有直接抑制葡萄糖刺激的胰島β細胞分泌胰島素的能力，抑制胰島素在骨骼肌和肝臟中的作用。以上環節被稱為“脂質毒性作用”〔1〕。

APN能夠對人體的物質代謝(特別是脂質代謝)發揮重要影響，APN具有強烈的調節脂質代謝的作用。多項研究顯示，APN 與 TG、總膽固醇(TC)，LDL、HDL 獨立相關〔2〕。臨床統計實驗發現，血漿APN水平與HDL-C，載脂蛋白 B水平正相關，和 TG呈負相關〔3，4〕。此外，HMWAPN 減少肝細胞核因子 4-α(HNF4-α)和 HNF4-α 調節的基因如 ApoB 基因〔5〕。APN 可抑制TNF-α的促脂解作用，減少FFA入血，并促進血中的FFA進入骨骼肌細胞中氧化分解，進而降低血脂水平APN缺陷小鼠對FFA的清除進行緩慢，其肌細胞的脂肪酸轉運蛋白-1(FATP-1)被抑制，胰島素受體底物-1(IRS-1)相關的磷脂酰肌醇-3激酶(PI3 K)減少〔6〕，說明 APN能夠通過激活 AMPK途徑，加強脂肪去路途徑中各種轉運體及酶的基因表達，并提高這些物質的活性，進而發揮調節血脂代謝的作用。

2 APN與IR

2型糖尿(T2MD)是一種常見的慢性病，目前T2MD及其并發癥的發生率、致死率逐年增加，已成為一種全球性慢性非傳染病〔7，8〕。T2MD以靶組織對IR及高血糖為主要特征，與肥胖具有密切相關。從臨床觀察可知，與脂肪細胞分化相關的肥胖是IR的重要致病因子，減輕體重能改善IR，說明肥胖與IR有關〔9〕。

APN是目前最明確和最重要的一個具有抗IR作用的脂肪細胞因子，參與糖、脂的代謝。人APN定位于3q27，該位點與T2MD和代謝綜合征密切相關，近來發現這一區域是一個MD易感性位點〔10〕。血漿APN水平的下降與IR的進展程度相平行;低APN血癥與高胰島素血癥密切相關;實驗證明，APN缺乏或APN基因破壞后，介導的胰島素信號轉導減弱;顯示嚴重的IR;當APN分泌恢復正常后，上述現象及IR都可得到逆轉。說明APN能增加胰島素的敏感性〔11〕。Yano等〔12〕用 APN、瘦素聯合治療可以完全逆轉缺乏過氧化物酶體增殖體受體-γ(PPAR-γ)的脂肪萎縮小鼠的IR，但僅用瘦素只能部分改善IR。Kamon等〔13〕報道，與野生雜合子 APN基因缺乏小鼠(adipo+/2)相比，純合子APN基因缺乏的小鼠 (adipo2/2)顯示出更為嚴重的IR，證實了APN拮抗IR的作用。

3 APN介導IR的機制

APN可通過多種機制減輕IR。Yamauchi等〔14〕證實，在肌肉中APN激活 AMPK和PPAR-γ，增加脂肪酸的氧化，減少TG的含量，減輕肌肉中的 IR;在肝臟，APN同樣激活 AMPK，下調葡萄糖-6-磷酸酶，減少肝臟葡萄糖的輸出，也抑制磷酸烯醇丙酮酸激酶和葡萄糖-6-磷酸酶而減少肝臟糖異生作用，也促進肝臟和骨骼肌中糖和脂肪酸氧化。Chandrasekar等〔15〕在體內和體外試驗均發現，APN刺激肌細胞中乙酰輔酶A羚化酶合成酶(ACC)的磷酸化，脂肪酸的氧化，葡萄糖的攝取和乳酸鹽的生成都與AMPK的活化有關;當AMPK活性被抑制時，APN產生的這些效應也均被抑制。表明由APN刺激的葡萄糖利用和脂肪酸氧化可能是通過AMPK的介導完成的抗IR。APN能夠增加胰島素受體酪氨酸激酶和 p38絲裂原激活的蛋白激酶的活性，加速胰島素受體底物1酪氨酸磷酸化，從而促進葡萄糖攝取。

4 影響APN對胰島敏感效應因素

研究人員鑒別出一種與APN受體相關的蜂窩狀蛋白質，能調節APN在脂肪酸氧化和葡萄糖吸收中的功能，并將這種新蛋白質命名為 APPL1。進一步研究表明，在肌肉細胞中，APPL1通過激酶通道來調節APN的胰島素敏感效應，從而為研究APN功能和胰島素敏感性機制提出了一種新途徑。另外，APN與受體的親和力同APN敏感性密切相關，細胞中AdipoR1或AdipoR2表達的改變將直接影響 APN作用的敏感性，并導致細胞對胰島素敏感性發生相應的改變。Fasshauer等〔16〕觀察3T3-L1脂肪細胞AdipoR2基因的表達，發現生長激素呈劑量和時間依賴性并且是可逆增加3T3-L1脂肪細胞AdipoR2基因的表達，使3T3-L1脂肪細胞中APN調節的胰島素敏感性作用增強。李春霖等〔17〕通過對高脂飼養的IR大鼠脂肪組織的實驗研究顯示AdipoR1表達有下降趨勢，吡格列酮不影響AdipoR1的表達，而軟脂酸能顯著降低肝細胞AdipoR2的表達，吡格列酮可以逆轉該改變，提示吡格列酮可能是通過肝臟的AdipoR2而改善了APN的作用，增加胰島素敏感性，進而改善IR狀態。研究也發現，APN素增強胰島素敏感性與自身分子結構，分子量有關。在IR的動物模型中應用APN，特別是其球端結構，能夠改善胰島素的敏感性〔18〕。對居住在非洲和歐洲的美國人進行的調查顯示〔19〕，APN增加胰島素敏感性與APN的分子量有關，低分子量的APN和APN三聚物與胰島素敏感性呈負相關，而HMW的APN在其中呈正相關。

總之，APN是一種脂肪組織特異性蛋白。低APN血癥與多種疾病相關。目前，APN在肥胖相關疾病中的臨床意義已經確立。此外，APN與冠狀動脈粥樣硬化、高血壓、心肌肥厚、心力衰竭等心血管疾病均相關。增強APN的分泌和作用可能成為治療心血管疾病的方向之一。

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