對加強藥物臨床試驗院內質量管理的探討

盧 芳，陳仲林，顧廣羽，韓寶惠，李穎則，姜麗巖（上海市胸科醫院，上海市200030）

近年來，隨著我國新藥藥物臨床試驗能力不斷提高，新藥臨床試驗需求迅速增加，對臨床試驗質量要求也日益提高。為了跟上新藥研發的步伐，醫院藥物臨床試驗機構（以下簡稱機構），應不斷加強藥物臨床試驗質量管理，完善質量控制體系，保證藥物臨床試驗高質量、高標準進行。本文分析了我國藥物臨床試驗的質量管理現狀，探討了我院藥物臨床試驗質量控制體系的建設情況并提出體會，旨在為切實提高藥物臨床試驗數據的質量提供參考。

1 我國藥物臨床試驗的質量管理現狀

1.1 機構存在的問題

1.1.1 相比國外，國內各機構管理對《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）的依從性、對試驗方案的把握以及標準操作規程（Standard operating procedure，SOP）的執行諸方面均有一定程度的差距[1，2]。目前，我國已經通過認證的機構數量在不斷增加，以上海為例，截至2009年3月已獲批準的機構達23家，共批準專業189個[3]。但是由于獲批的時間不一樣，各機構積累的經驗存在一定程度的差異，從而造成其對GCP、相關法律法規及SOP的理解和把握程度不盡相同。

1.1.2 有些機構對院內質量監督管理力度不夠[4]。相當一部分機構只注重試驗前的資料審核，而缺乏對試驗結束后的總結報告的審核。這不利于試驗者和管理者總結試驗過程中的經驗和疏漏，也不利于保證試驗數據的可靠性。此外，為保證藥物臨床試驗的質量，機構應該在院內建立分別由項目負責人、專業負責人和機構辦公室成員構成的三級質量控制體系[5]，同時明確各級質量控制人員的職責，以做到專人專事、責任到人。但是現階段一些機構的一級質控、二級質控相對比較薄弱，對全過程的監管缺乏連貫性，自然也無法保證試驗監管的連續有效。

1.1.3 由于研究者自身的素質參差不齊，很多研究者對GCP了解不夠透徹。甚至很多研究者往往由臨床進修醫師、實習醫師等來充當，無疑降低了藥物臨床試驗的質量要求和水準，不利于保證管理質量的穩定。

1.2 申辦者存在的問題[6]

1.2.1 一部分國內制藥企業對藥物臨床試驗目的直指藥物上市，抱有急功近利的態度，加之對于GCP重要性的認識還不夠，既不了解應該如何實現在臨床試驗研究中對相關質量的控制，也未能設立專門的部門并派遣專業人員來組織、督查研究者的試驗過程。還有一部分企業為了節省成本委派在校大學生、研究生作為臨時監查員，或者直接委派市場銷售人員作為監查員。這些問題的存在往往延誤了藥物臨床試驗進展，影響了試驗數據的完整性和準確性，使上市新藥的安全性和有效性得不到保障。

1.2.2 目前，國內企業委派的監查員素質良莠不齊，他們中的大多數監查員未經過嚴格的GCP培訓，未能理解、領會GCP的實質內涵，在監查工作中往往不能勝任所指派的工作。與此同時，很多國際多中心的監查員雖然能夠按照一套完善的SOP進行操作，但是其往往頻繁更換工作崗位，很多缺乏工作連續性，影響了臨床試驗的進度和質量。這些因素都干擾了藥物臨床試驗質量控制體系的形成和完善。

2 我院藥物臨床試驗質量控制體系建設

我院于2008年3月成功通過機構認證，經過幾年的學習借鑒，建立了對臨床試驗的全過程監管（啟動培訓、過程監控、結題核查）制度，形成了我院藥物臨床試驗質量控制體系，并以我院藥物臨床試驗制度和標準操作規程為準則，努力完善現有質量控制體系。通過采取專人負責、專項管理、定期檢查、全程動態監控等措施，將質量管理工作貫穿于整個藥物臨床試驗過程中。

2.1 機構審核

2.1.1 申辦者的審核。申辦者向機構辦公室提交有關藥物臨床試驗資料，機構辦公室對提交的資料進行審查，內容包括審核申辦者的資質和申辦項目的合法性，再結合以往與我院合作的情況，初步決定是否接受該臨床試驗。

2.1.2 專業的審核。同一專業不得同時進行不同申辦者相同的藥物臨床試驗，并不得同時進行過多的臨床試驗（一般不超過3個品種）。這能更好確保臨床試驗的質量。

2.1.3 主要研究者（Principal investigator，PI）的審核。審核PI是否具有副高及以上臨床專業技術職稱，是否參加過GCP培訓并獲得合格證書，是否具有試驗方案中所要求的專業知識和經驗，是否具有該臨床試驗方面的經驗，是否安排足夠的人員參加臨床試驗，是否有權支配參與該項試驗的人員和使用該項試驗所需的設備，是否有充分的時間用于試驗管理，以及是否在以往臨床試驗中無嚴重違規記錄。

2.1.4 機構審批形式。機構辦公室對試驗項目評估并填寫《藥物臨床試驗項目審批表》交機構主任審批，獲批準后由機構辦公室報倫理委員會。收到倫理委員會審批同意的書面通知后，由PI、我院法人代表和申辦方共同簽署合同。機構辦公室向PI下發藥物臨床試驗啟動通知單。嚴格控制啟動臨床試驗前的質量，為開展臨床試驗把好第一關。

2.2 臨床試驗質控的流程

2.2.1 明確啟動會參加人員為申辦者、PI、全體研究人員及臨床試驗其他相關人員。PI明確試驗方案、研究病歷和/或病歷報告表記錄、藥物臨床試驗流程以及研究分工和職責，并對研究者進行GCP及相關法律法規的培訓。培訓應保證有足夠的時間，保證有充分的提問和答疑，并填寫藥物臨床試驗研究人員簽名、處方章留樣表。

2.2.2 機構質控人員參加啟動會，明確研究者在藥物臨床試驗過程中的職責分工所在。并且質控人員針對每項臨床試驗的不同特點、不同的試驗方案要求以及不同的隨訪時間，專門制定相應的質控計劃，做到對點對面的全面監控。我院現機構有專職質控人員2名，確保機構質量控制貫穿整個臨床試驗。

2.2.3 對試驗藥物進行質量控制。每月對機構藥房檢查，檢查試驗藥物的入庫、出庫登記，檢查機構藥房的剩余試驗藥物交接記錄是否完整，有無銷毀或返還申辦方的記錄，機構藥師是否定期對各專業試驗藥物進行檢查。每2周或每月1次對各專業藥物進行檢查，檢查試驗藥物接收、使用、返還記錄是否填寫完整、規范（包括日期、試驗藥物名稱、批號、編碼、有效期、數量、交接記錄、試驗用藥管理者簽字），試驗藥物存放是否符合規范，是否存放在帶鎖的臨床試驗專用藥柜中，藥物存放溫度是否符合標準，藥物是否有專人專管，藥物發放記錄是否完整規范，試驗藥物是否完全按照方案規定劑量與用法使用，是否保證所有試驗用藥僅用于該臨床試驗的受試者。最終確保試驗藥物的儲存安全，保證其質量管理的安全、有序和高效。

2.2.4 明確對藥物臨床試驗質量控制的溯源內容。包括：（1）知情同意書溯源：是否未簽署知情同意書就進行研究，或先納入、后簽署；研究者是否簽錯知情同意書的版本；受試者/研究者是否漏簽日期。（2）檢查結果溯源：住院病歷中是否有原始報告單、是否有書面或電子文檔，是否檢驗室書面文檔記錄規范，如檢驗報告復印件是否缺頁眉，是否時序性不一致或多處涂改，是否大量檢驗單不粘貼或無序粘貼等。（3）不良事件（Adverse event，AE）溯源：原始記錄中是否有不良事件記錄，是否準確完整地記錄于病例報告表（Case report form，CRF）中，是否在規定時間內報告嚴重不良事件（Serious adverse event，SAE）。

2.3 對監查員的管理和監督

2.3.1 每個月對監查員通過電話訪問和現場監督的形式，積極、實時地掌握試驗計劃進度，了解其來訪頻率是否足夠匹配試驗進度，以保證臨床試驗質量。

2.3.2 監督監查員是否對執行方案、原始文件、數據資料等進行及時核查，每次來醫院監查是否做出相關的監查記錄并向機構辦公室提交該臨床試驗的監查報告。

2.3.3 確保監查員對試驗藥物定期核查，了解試驗藥物的結存量，并提前更換即將到期的試驗藥物。核實其報告中的資料內容是否與機構的質控檢查報告結果相符。

2.4 對總結報告的質量控制

2.4.1 檢查總結報告的撰寫格式和內容是否符合總結報告的規范，總結報告試驗開始的時間和啟動會時間是否一致。確保總結報告中的病例數與實際入組數相符。核實總結報告中是否對試驗用藥物有描述，如試驗藥物的主要處方（濃度、批號），是否采用多于1個批號的試驗藥物，是否列出接受每個批號的試驗藥物治療的受試者。核實總結報告中是否有安全性評估，包括風險的程度、常見不良事件和實驗室檢查變化、AE或者SAE的受試者的評估。

2.4.2 總結報告是否按照國際、國內公認的統計方法分析該臨床試驗數據。在統計報告中是否有中期分析的調整、數據鎖定、盲態審核和數據統計評估等，尤其是在破盲后所有統計分析方法的改變均應給予指明和解釋。

2.4.3 對上述資料核實后，研究者是否按照GCP的要求將所有臨床試驗資料交予我院機構辦公室，并核實申辦者是否按合同支付所有的研究費用。同時，召開藥物臨床試驗的機構例會，由機構主任、相關專家、機構質控人員參加討論，審核通過，加蓋機構圖章。保證我院總結報告的數據真實性、可靠性，把好臨床試驗的最后一關。

3 體會

3.1 PI如何保證投入足夠的時間和精力于臨床試驗，以監控整個臨床試驗質量

PI一般為科室主任，通常業務會相當繁忙，對整個臨床試驗質量直接的管理時間相對較少。為了解決這一現實問題，首先在三級質控體系中建立一個“三級研究者體系”（PI-協調研究者-直接研究者）來完成。PI授權協調研究者來管理和協調臨床試驗，協調研究者可通過指定和考核直接研究者來保證試驗方案的正常進行并實現數據的及時、準確錄入，從而有利于試驗的進展和保證試驗的質量。另外，可通過指定專職的研究護士管理試驗藥物，憑借蓋有臨床試驗專用章的試驗處方領取試驗藥物，有利于保證臨床試驗質量和藥物安全。

3.2 如何確保SOP的及時更新和培訓

SOP是藥物臨床試驗的硬性規范和操作依據，對于臨床試驗質量的控制起著舉足輕重的作用。制定SOP的目的是將試驗研究過程中的質量控制到最好、差錯事故控制到最小。但是，目前SOP在執行過程中存在諸多問題，比如未能及時對文件進行修訂和更新，許多機構相互間照搬照抄，而且不結合本機構實際情況變通；還有，對于SOP的培訓往往不到位，許多機構的SOP形同虛設，純粹是為了通過機構復核和認定的檢查而建立起來的。為了保證SOP的及時更新與及時培訓，筆者認為在其執行過程中碰到問題要及時更改、及時討論。機構工作人員在討論后確定新的SOP，定稿后及時發放至各個專業，并確保所有舊版本SOP的回收。制定和完善SOP是一個動態而又長期的過程，需要在臨床實踐中不斷充實和改進。

3.3 如何規范原始文件的填寫，保證試驗數據的溯源

原始文件是指原始的文件、數據和記錄。原始文件反映藥物臨床試驗的執行過程，是填寫CRF的重要依據。目前，許多藥物臨床試驗的數據與病歷記錄不一致，有些數據甚至有造假嫌疑，許多門診受試者無門診記錄，住院病歷中無任何與藥物臨床試驗有關的記錄或記錄不全，原始文件記錄不規范，如未記錄AE、合并用藥、伴發疾病、受試者失訪原因等。針對這些問題，首先，要加強對研究者的培訓，使其重視原始文件在藥物臨床試驗中的重要性，更好地規范醫療行為，完整、真實地記錄試驗數據；其次，對每個臨床試驗制定相應的書寫模板，減輕研究者的工作負擔，增加工作的簡便性，最終盡可能保證臨床試驗原始文件的溯源；最后，機構質控人員不定時地抽查每項臨床試驗的原始文件是否記錄完整、準確，機構設立獎懲制度，確保研究者及時、完整、準確、規范填寫原始文件。

3.4 如何提高檢查國際多中心電子CRF的效率

在臨床實踐過程中，我們發現國際多中心的臨床試驗的電子CRF的訪問權限只提供給相關臨床試驗研究者，而不提供給機構，以致醫院內的質控人員無法檢查CRF填寫是否及時和規范，從而不能及時有效地了解試驗進展和跟蹤試驗方案符合的情況。在此，建議申辦方對機構人員開放CRF的電子權限，從而有利于質控人員高效率地檢閱，保證院內藥物臨床試驗的質量管理順利進行。

4 結語

在新藥研究開發過程中，藥物臨床試驗是一個重要環節。醫院藥物臨床試驗質量控制體系需要不斷完善、不斷學習、不斷改進、相互交流，從而實現對臨床試驗過程中的各個環節的嚴格質量控制，確保試驗數據和試驗結果的科學、完整、準確。

[1] 田少雷.GCP對藥物臨床試驗的質量保證[J].中國新藥雜志，2002，11（11）：825.

[2] 武小軍，李 欣.我國藥物臨床試驗機構的發展與現狀[J].中國藥物經濟學，2009，2：36.

[3] 張 清，孫軼康.上海市藥物臨床試驗機構現況及其監管的思考[J].中國新藥與臨床雜志，2009，28（6）：469.

[4] 馬 駿，賈正平，張 強，等.藥物臨床試驗存在問題與對策探討[J].西北國防醫學雜志，2009，30（3）：227.

[5] 金 劍，肖忠革，金芝貴，等.藥物臨床試驗的質量控制[J].藥學服務與研究，2008，8（6）：476.

[6] 宋 蘋，唐雪春，張 勛.加強過程監查，提高藥物臨床試驗質量[J].中國新藥與臨床雜志，2008，27（4）：300.