小檗堿的心血管藥理活性

楊 勇， 張保順， 曹春芽， 吳方評， 李學剛

(1懷化醫學高等專科學校藥學系湖南懷化 418000;2西南大學藥學院重慶 400716)

黃連是傳統清熱解毒中藥，已有上千年的應用歷史，中醫臨床用于解熱鎮痛和抗腸道細菌感染［1］。黃連的主要活性成分小檗堿(Berberine)又稱黃連素，為異喹啉類生物堿，存在于小檗科，罌粟科，毛莨科，蕓香科，防己科和鼠李科等多種植物中［2］。現代藥理學研究表明，小檗堿不僅有良好的抗痢作用，還具有抗心律失常，降血壓，降血脂，降血糖，抗腫瘤，抗血小板聚集等多種藥理活性。本文在文獻研究的基礎上，對小檗堿心血管藥理活性的研究進行綜述，擬為小檗堿類新藥研發及臨床應用提供參考。

1 抗心律失常活性

研究發現，小檗堿能有效防治多種因素引起的室性心律失常［3，4］，預防折返性快速心律失常的發生和心肌缺血樣損害后的突發性冠心病死亡［5，6］。王春艷等［7］在觀察小檗堿對氯仿誘導小鼠的室性心律失常模型和結扎大鼠左冠狀動脈前降支誘導室性心律失常模型的治療作用時發現小檗堿對快速型室性心律失常具有很好的對抗作用。楊靜等［8］以腎上腺素誘導的實驗性心律失常家兔為實驗模型，研究小檗堿對腎上腺素致家兔心律失常的影響并與臨床用藥利多卡因比較，發現小檗堿對家兔的實驗性室性心律失常有抑制作用，并且效果優于利多卡因。臨床研究也證實［6］，小檗堿對多種原因引起的室性，室上性心律失常均有良好療效。

雙微電極電壓鉗技術觀察到小檗堿0.1～10 mg/kg對犬蒲肯野氏纖維延遲激活的心肌細胞膜鉀離子流有阻斷作用，并呈濃度依賴性［9］。華崢等［10］運用膜片鉗全細胞記錄的方法觀察心肌細胞膜上的離子流，發現小檗堿能延長心室肌細胞動作電位時程，能明顯抑制延遲整流鉀電流(IK)，外向尾電流(Itial)，內向整流鉀電流(IK1)以及ATP敏感的鉀電流(IATP)。張偉東等［11］發現小檗堿對腹主動脈狹窄性心肌病模型大鼠的心肌細胞中異常增大的瞬時外向鉀電流(It0)和內向整流鉀電流(Ik1)有明顯的抑制作用。因此認為小檗堿的抗心律失常作用可能與鉀通道的抑制作用有關。

小檗堿良好的抗心律失常活性引發了學者對其構效關系研究的興趣。1988年，黃枕亞等［12］首次設計合成了一系列原小檗堿類季銨化合物并對這些化合物的鉀通道和抗心率失常活性進行了試驗。張燦等［13］在保留季銨結構的基礎上，在小檗堿分子的9-位羥基上引入一系列酯基和N-7位進行修飾后得到12個衍生物，通過初步藥理實驗發現其中5個化合物對烏頭堿誘發的心律失常有預防作用。戴德哉等［14，15］報道了一個小檗堿結構修飾物—7-(4-氯芐基)-27，8，13，13α-四氫小檗堿氯化物 (CPU286017)的抗心律失常、抗室顫和提高室顫閥值(VFT)的作用，發現該化合物有心肌缺血和腦缺血保護作用。馬玉萍等［16］發現CPU 86017對單個豚鼠心室肌細胞延遲整流外向鉀電流的緩慢激活成分(Iks)的有抑制作用。與之前的研究綜合，認為 CPU 86017對心室肌細胞延遲整流外向鉀電流的快速激活成分(Ikr)和 Iks具有雙重阻斷作用。湯依群等［17］發現 CPU 86017能濃度依賴性地抑制超速整流鉀通道(IKur)，有效縮短乙酰膽堿(ACh)和CaCl2誘發的房顫持續時間，逆轉房顫所致心房有效不應期(AERP)的縮短，從而有效對抗房顫。

2 抗心衰活性

小檗堿的正性肌力作用分別在離體動物心臟，正常及心衰動物實驗中被觀察到［18］。臨床研究證實小檗堿有直接增強心肌收縮力及改善左室功能的作用［19］。康巧真等［20］觀察了小檗堿對17例充血性心力衰竭患者的療效，發現患者在服藥后能增加充血性心力衰竭患者心肌收縮力，降低外周阻力，改善心功能，因此認為小檗堿是一種有前途的正性肌力藥。

研究顯示，小檗堿在一定劑量時有正性肌力［21］和負性變時作用［22］，在一定劑量范圍內，小檗堿對心肌的收縮力表現為小劑量增強，大劑量抑制。小檗堿于用藥初期促進心肌細胞外Ca2+內流，導致細胞內Ca2+水平增加，這可能是小檗堿具有正性肌力作用的離子跨膜流動機理。隨著劑量的增加，較高濃度小檗堿使內向離子電流由增加變為逐漸減少，甚至消失，可能是較大劑量的小檗堿和長時間的藥物作用阻滯了Ca2+通道，抑制了心肌細胞外Ca2+內流，使Ca2+含量減少，可能大劑量或長時間用藥導致了心肌收縮力減弱［23］。

研究還顯示，小檗堿能抑制多種組織細胞基質金屬蛋白酶(MMPs)生成，從而抑制心肌梗死后心室重構，而心室重構被認為是急性心肌梗死后發生心力衰竭的重要機制［24］。成永霞等［25］觀察了小檗堿對65例慢性心力衰竭(心衰)患者的心功能、血管內皮細胞功能的影響進行了臨床研究，發現小檗堿能明顯改善慢性心力衰竭患者的心功能，并能顯著降低血NO水平，認為其抗心衰作用可能還與改善血管內皮細胞功能的作用有關。

3 降血壓活性

靜脈注射小檗堿能使麻醉動物及清醒大鼠血壓明顯降低，其降壓幅度和有效時間隨劑量增加而增加，說明小檗堿有良好的降血壓作用［26］。黃效永等［27］比較了小檗堿和復方羅布麻降血壓效果，結果發現黃連素治療組降壓總有效率可達90.9%，高于復方羅布麻組。張思坦等［28］報道用黃連素治療高血壓病82例，結果顯示:I期高血壓有效率為96.2%，Ⅱ期高血壓有效率為89.1%，Ⅲ期高血壓有效率為50%，總有效率達86.5%。綜上所述，動物實驗和臨床研究均說明小檗堿的降血壓作用良好。

研究發現，小檗堿能劑量依賴性的抑制離體大鼠胸動脈ACE酶的活性從而起到降血壓作用［29］，對離體大鼠胸主動脈環有直接舒張作用。高濃度小檗堿對具內皮的動脈環有直接舒張作用，對去內皮或阻斷M受體的動脈環無舒張作用，提示小檗堿對血管環的舒張作用與乙酰膽堿(Ach)類似［30］。Ko等［31］發現小檗堿可以通過作用于血管內皮和平滑肌細胞兩種途徑而產生血管松馳作用，還可能通過阻斷血管平滑肌的α受體，且對α1受體的阻斷作用大于對α2受體的阻斷作用，從而產生擴血管作用，同時小檗堿能與膽堿酯酶的活性中心γ-陰離子結合，抑制乙酰膽堿酯酶活性，增強Ach的作用，從而產生降壓作用。因此，小檗堿的降血壓機制可能與上述多種機制有關。

4 調脂活性

小檗堿調脂活性近年備受關注。殷峻等［32］研究發現，小檗堿5周給藥后普食大鼠，高脂大鼠和糖尿病大鼠血清游離脂肪酸(FFA)分別下降14%，24%和20%，高脂實驗大鼠總甘油三酯(TG)下降了57%。Kong等［33］研究也發現小檗堿能使高脂血癥倉鼠的總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的血清水平大幅度降低。研究顯示［34，35］，小檗堿對兔動脈粥樣硬化治療效果很明顯，具有降低血TC、TG、LDL水平，改善動脈粥樣硬化和穩定斑塊的作用。臨床研究證實小檗堿確實具有良好的血脂調節作用，魏敬等［36］的研究結果表明，每日口服小檗堿3次，每次0.5 g，經8周治療后小檗堿治療組病人的TC，TG和LDL-C水平分別下降21.4%，26.4%和28.2%，對混合型高脂血癥表現出良好臨床治療效果。

弄清小檗堿的調脂機制對于創制新藥具有重要意義，近年有關小檗堿調脂機制的文獻相對增多，對文獻進行綜合，有以下幾種機制的討論:

(1)通過促進細胞低密度脂蛋白受體(LDLR)蛋白的表達發揮調脂作用［37，38］。最新研究發現，小檗堿能有效穩定LDLR mRNA，增加細胞LDLR蛋白的表達，從而增強細胞與低密度脂蛋白的結合，促進細胞對脂蛋白的攝取和代謝，達到降低血膽固醇的目的。該降脂機制的發現為該類藥物的體外活性篩選提供了方法與途徑，目前利用該機制進行小檗堿的構效關系研究已有取得初步成果［39，40］。

(2)通過下調過氧化物體增殖劑活化受體γ(PPARγ)和CAAT/增強子結合蛋白α(C/EBPα)mRNA的表達發揮調脂作用。PPARγ和C/EBPα是與脂肪細胞分化密切相關的細胞因子，研究發現小檗堿能抑制3T3-L1脂肪細胞向成熟細胞分化的過程中 PPARγ 和 C/EBPα mRNA 的表達［41，42］。在3T3-L1前脂肪細胞誘導分化過程中加入小檗堿，其PPARγ mRNA表達會明顯下調［43］，表明小檗堿可能通過降低PPARTγ和C/EBPα mRNA的表達而抑制脂肪細胞的分化。Hu等［44］的研究認為小檗堿可促進GATA-2和GATA-3基因和蛋白的表達，并進而與C/EBPα作用并使PPARγ下調，從而抑制了脂肪細胞的分化。還發現小檗堿抑制PPARγ的活性后會減少動脈粥樣硬化斑塊促炎性細胞因子的表達和分泌，從而有效阻止動脈粥樣硬化進程［45］。

(3)通過抗氧化機制發揮輔助調脂作用。研究發現，小檗堿及其衍生物在體外表現出良好的抗氧化作用［46-48］，其機制與提高自由基反應鏈鎖反應多個環節上抗氧化酶的活力，增加體內分子抗氧化劑的量以及直接清除自由基等方面有關，從而發揮預防和治療與自由基損傷或脂質過氧化反應有關疾病的作用［33］。因此認為，抗氧化機制可能是小檗堿體內進行調脂的輔助機制。

［1］余園媛，王伯初，彭 亮.黃連的藥理研究進展［J］.重慶大學學報(自然科學版)，2006，29(2):107-110.

［2］于俊林，楊文娣.小檗堿的植物資源［J］.中草藥，2005，36(9):1434-1436.

［3］黃偉民，吳子達，干以慶，等.黃連素抗缺血性室性心律失常的作用［J］.中華心血管病雜志，1989，17(5):300.

［4］黃偉民，嚴 樺.小檗堿對實驗性室性心律失常的作用［J］.中國藥學雜志，1990，25(6):335-337.

［5］徐 智，曹宏宇.小檗堿對犬心肌梗塞后自發性室顫的防治作用［J］.中國藥理學報，1989，10(4):320-324.

［6］黃偉民，干以慶，任建英，等.黃連素治療室性快速心律失常［J］.中華心血管病雜志，1990，18(3):155-156.

［7］王春艷，王桂茹，李 晶，等.鹽酸小檗堿抗實驗性心律失常的研究［J］.中國老年學雜志，2009，29(6):651-653.

［8］楊 靜，王巧云.小檗堿和利多卡因抗實驗性心律失常作用［J］.中國現代藥物應用，2010，4(3):14-15.

［9］黃偉民，徐尚忠，徐有秋.黃連素抗心律失常機制-電壓鉗制術觀察延遲激活鉀離子流的變化［J］.中華心血管病雜志，1992，20(5):310-312.

［10］華 崢，王曉良.黃連素對豚鼠心肌鉀離子通道的抑制作用［J］.藥學學報，1994，29(8):576.

［11］張偉東，林木森，于 鋒.小檗堿對腹主動脈狹窄性心肌病大鼠心肌細胞鉀電流的抑制作用［J］.藥學進展，2010，34(2):75-80.

［12］黃枕亞，馮玫華，彭司勛.四氫原小檗堿型季銨化合物的合成及某些參數的測定［J］.中國藥科大學學報，1988，19(4):249-252.

［13］張 燦，黃文龍.原小檗堿季銨類化合物的合成及抗心律失常活性研究［J］.中國藥科大學學報，2003，34(1):7-12.

［14］戴德哉，王友群，王 郡.86017抑制哇巴因誘發心律失常及提高家兔致顫動閾［J］.新藥研究基金會報，1991，(1):67.

［15］Dai D Z ，An L F ，Wang Y Q，et al.CPU 86017 suppression of arrhythmias induced by ischemia/reperfusion，ouabain，aconitune and elevation of ventricular fibrillatory threshold［J］.Drug Develop Res，1996，39:184-189.

［16］馬玉萍，郝雪梅，張廣欽，等.CPU 86017對豚鼠心室肌細胞緩慢激活型延遲整流鉀通道的抑制作用［J］.中國藥科大學學報，2000，31(2):121-125.

［17］Tang Y Q，Guo X，Chen C L，et al.Effects of berberine derivate CPU 86017 on IKur currents and experimental atrial fibrillation［J］.Chin J Nat Med，2010，8(3):212-217.

［18］汪永孝，姚秀娟，譚月華.小檗堿對豚鼠離體心肌生理特性的影響［J］.中國藥理學報，1987，8(3):220-223.

［19］智 光，黃大顯楊興生.黃連素治療心功能衰竭的實驗和臨床觀察［J］.中華內科雜志，1991，30(9):581-582.

［20］康巧真，葉 菲，楊順裕.黃連素治療充血性心力衰竭17例臨床療效觀察［J］.中國自然醫學雜志，2002，(4):83-84.

［21］楊順裕.黃連素的正性肌力作用及其研究［J］.中國中西醫結合雜志，1994，14(9):569.

［22］汪永孝，趙廣躍，譚月華，等.小檗堿的負性變時作用［J］.中國藥理學與毒理學雜志，1991，5:12.

［23］徐尚忠，張 翼.小檗堿對豚鼠心室肌細胞L-及T-型鈣離子通道的影響［J］.中國藥理學報，1997，18(6):515.

［24］朱小鳳，劉志忠，徐 兢，等.小檗堿抑制心肌梗死后心室重構的作用［J］.中國介入心臟病學雜志，2009，17(6):335-337.

［25］成永霞，邵 芳，周慶國，等.黃連素對慢性心力衰竭患者心功能和血管內皮細胞功能的影響［J］.中國心血管病研究，2008，6(10):738-740.

［26］Wang J L，Fang O C.Influence of berberine on rat cardiac output and on the effect of ouabain in guinea pig left atria［J］.Chin J Pharmacol Toxicol，1991，5(1):1.

［27］黃效永，劉衛華.黃連素降壓作用臨床研究［J］.現代中西醫結合雜志，2003，12(5):479-480.

［28］張思坦，潘俊亭.黃連素治療高血壓病82例臨床觀察［J］.包頭醫學院學報，1996，12(1):46-47.

［29］Kang D G，Sohn E J，Kwon E K，et al.Effects of berberine on angiotensin-converting enzyme and NO/cGMP system in vessels［J］.Vascular Pharmacol，2002，39(6):281-286.

［30］王文雅，陳克敏.鹽酸小檗堿對毒蕈堿性受體的激動作用［J］.中國藥理學與毒理學雜志，1999，13(3):187-190.

［31］Ko W H，Yao X Q ，Lau C W ，et al.Vasorelaxant and antiproliferative effects of berberine［J］.Eur J Pharmacol，2000，399(2～3):187-196.

［32］殷 峻，陳名道，楊 穎，等.小檗堿對實驗大鼠糖脂代謝的影響［J］.中華糖尿病雜志，2004，(3):215-218.

［33］左彥方，郭 毅，姜 昕，等.小檗堿對兔動脈粥樣硬化及其血脂的影響［J］.中國腦血管病雜志，2006，3(5):204-207.

［34］徐衛亭，黃婧娟，朱凌波，等.小檗堿對兔動脈粥樣硬化、易損斑塊及血脂的影響［J］.蘇州大學學報(醫學版)，2010，30(2):280-284.

［35］魏 敬，蔣建東，吳錦丹，等.鹽酸小檗堿的調脂作用的研究［J］.中華糖尿病雜志，2005，13(1):49-51.

［36］Kong W，Wei J，Abidi P，et al.Berberine is a novel cholesterollowering drugworking through a unique mechanism distinct from statins［J］.Nat Med，2004，(10):1344-1351.

［37］Lee S，Lim H J，Park J H，et al.Berberine-induced LDLR upregulation involves JNK pathway［J］.Biochem Biophys Res Commun，2007，362:853-857.

［38］Yang P，Song D Q，Li Y H，et al.Synthesis and structure-activity relationships of berberine analogues as a novel class of lowdensity-lipoprotein receptor up-regulators［J］.Bioorg Med Chem Lett，2008，18(16):4675-4677.

［39］Li Y H，Yang P，Kong W J，et al.Berberine analogues as a novel class of the low-density-lipoprotein receptor up-regulators:synthesis，structure-activity relationships，and cholesterol-lowering efficacy［J］.J Med Chem，2009，52(2):492-501.

［40］周麗斌，陳名道，王 曉，等.小檗堿對脂肪細胞分化的影響［J］.中華醫學雜志，2003，83(4):338-340.

［41］何 琦，金 磊，周岐新，等.小檗堿對高脂兔模型脂代謝及脂肪PPAR、INSIG-2基因表達的影響［J］.中國老年學雜志，2010，30(12):1677-1679.

［42］王樹海，王文健，汪雪峰，等.黃芪多糖和小檗堿對3T3-L1脂肪細胞糖代謝及細胞分化的影響［J］.中國中西醫結合雜志，2004，24(10):112-115.

［43］Hu Y，Davies G E.Berberine increases expression of GATA-2 and GATA-3 during inhibition of adipocyte differentiation［J］.Phytomed Icine，2009，16(9):864-873.

［44］Chen F L，Yang Z H，Liu Y，et al.Berberine inhibits the expression of TNFalpha，MCP-1，and IL-6 in AcLDL-stimulated macrophages through PPARgamma pathway［J］.Endocrine，2008，33(3):331-337.

［45］Shirwaikar A，Shirwaikar A，Rajendran K，et al.In vitro antioxidant studies on the benzyl tetra isoquinoline alkaloid berberine［J］.Biol Pharm Bull，2006，29(9):1906-1910.

［46］金昔陸，胡江元.四氫原小檗堿同類物抗氧化和神經保護作用［J］.中國藥理學會通訊，2000，17(3):22-22.

［47］喬 利，林 娜.黃連抗氧化作用的研究進展［C］.第三屆國際傳統醫藥大會文集.2004:273.