論腎上腺髓質素與肝藏象的相關性

余雪琴，陳 濤，胡月琴，鞏仔鵬

近半個世紀的中醫基礎理論研究表明，對傳統文獻整理與理論探討能使原有理論條理與系統化，但不能改變由象測藏帶來的理論籠統與模糊。“有諸內必形于外”，“實現藏象學說由現象描述向本質闡明飛躍”和探索“其功能機制及內在結構”作為中醫基礎理論發展創新的途徑與目標而寫入《中醫藥科學研究發展綱要》(國家中醫藥管理局，2006)。肝藏象理論的本質研究雖已取得一定進展，但研究局限于某一指標或臟，與臨床上藏象學說實際不符，尚不能整體且合理解釋肝藏象理論的微觀機制。1993年日本學者 Kitamura等［1］從人腎上腺嗜鉻細胞瘤組織中分離提取的一種內源性活性肽，即腎上腺髓質素(Adrenomedullin，ADM)。近年來，對其生化特征、組織分布、生物學效應及與疾病的關系進行了廣泛的研究，已成為現代醫學中調節與代謝相關性疾病發生機制和治療研究的新靶點。我們結合自己的研究專業從中西兩個醫學理論體系角度全方位思考ADM的生理病理功能，發現中醫肝藏象與其有某種內在的關聯性，為中醫藥肝藏象理論的本質研究提供了新的方向和思考。

1 ADM生物學特性

人ADM基因定位于11號染色體，由52個氨基酸殘基組成，其中第16位和第21位的半胱氨酸殘基由一個二硫鍵連接，構成一個環狀結構、羧基末端的酪氨酸殘基酰胺化。其結構與降鈣素基因相關肽(cacalcitonin-gene related peptide，CGRP)和胰腺淀粉樣肽(amyli)有一定同源性，被認為是CGRP超家族的成員之一。

ADM受體分子主要存在于高度血管化的組織中，如心臟、肺、肝、脾中，也存在于肌肉、脊髓和大腦中，但腎上腺不存在ADM受體。目前認為，ADM主要通過CGRP1受體和ADM特異性受體(ADMR)發揮其多種生理效應。其受體表型不僅取決于受體本身結構，還受到受體活性修飾蛋白(receptor activity modulation proteins，RAMPs)對降鈣素受體樣受體(calcitonin receptor-likerecepeor，CRLR)的調控［2～5］。ADM的受體極其調控的復雜性決定了ADM生物學的多樣性［6～10］。

2 ADM與肝藏象的關系

2.1 ADM與“肝主疏泄”

人的精神情志活動與肝主疏泄的功能密切相關。《醫碥》有“郁則不舒，則皆肝木之病矣”。肝喜調達惡抑郁，功能正常則氣機調暢，氣血和調，經脈通利，心曠神悅，情緒穩定，精力充沛。反之，情志壓抑則郁郁寡歡;肝之疏泄太過則精神亢奮，易心煩易怒、失眠驚惕等。外界精神刺激，氣血運行紊亂，影響肝之疏泄。“怒傷肝”，其他情志過激亦多傷及肝。臨床治療中對于情志內傷所致的疾病多采用疏肝解郁法進行治療。

肝郁氣滯證病人大多存在自主神經功能紊亂，近半數以上交感神經亢進。ADM抑制兒茶酚胺的合成，抑制煙堿刺激的兒茶酚胺釋放，從而間接抑制交感神經的興奮性;其升高在精神應激狀態下拮抗下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經系統激活［11、12］。雌激素和甲狀腺激素與抑郁癥的關系正日益受到關注。雌激素對ADM、5-HT和單胺氧化酶等具有特殊效能。據統計，8%～25.4%抑郁癥病人有不同程度的隱性甲狀腺機能減退，9% ～20%則抗甲狀腺抗體水平提高。毒性彌散性甲狀腺腫血漿ADM增高，病情與其濃度正相關。抑郁與腦部血流也有一定關系［13］。ADM在中樞神經系統內作為細胞保護因子，對腦缺血及腦缺氧損傷起保護作用，改善其所導致的精神癥狀;同時，ADM作為一種神經肽，可預防及治療腦血管疾病、神經變性、腦衰老和進行性腦病變。數十年來，中醫對肝郁證本質的研究從未間歇過，ADM表達異常可能是“肝主情志”的重要方面，可為肝郁證的臨床治療提供新的研究方向。

2.2 ADM與“肝藏血”

《內經》記載“肝主藏血”。所藏血液為養魂、柔筋、充目、華爪，維持人體視覺、運動、精神情志之用。后世關于肝貯藏血液、調節血量的認識來源于此。ADM可通過降低周圍血管阻力降低動脈壓，不影響心輸出量和心率而發揮全身血液動力學效應［2］，又能擴張血管，增加局部血流量。生理狀態下，血漿中微量的ADM與一氧化氮(NO)、前列環素(PGI2)和內皮素(ET)等血管活性物質共同作用，調節基礎血管張力。ADM強而持久的擴張血管作用在不同的ADM 片段表現也不同［3］。

2.3 ADM與“肝開竅于目”

中醫眼科理論認為，肝開竅于目，肝經上達目系，目的視力有賴肝氣之疏泄和肝血之濡養。肝主疏泄，其性升發，氣機條達，經脈通利，氣血精微上達，目得所養，“肝和則目能辨五色矣”。肝藏血，保證失血等應激狀態有充足的血液供給腦髓。十二對腦神經中第三對視神經直接調節視覺，只有腦髓供養充足才能更好地維持視覺功能。血為目視最直接的物質基礎，肝血盛衰影響視覺功能。除此之外，肝在維持眼的生理功能中的作用，可能還與腎上腺髓質素相關。

眼部虹膜和睫狀體的全部組織角膜、血管內皮細胞和視網膜色素上皮細胞均可合成分泌ir-ADM，前房水中也有一定量的 ADM［14、15］。ADM有效擴張視網膜中央動脈(central retinal artery，CRA)，調節眼循環。兔眼玻璃體內注射ADM降低眼內壓［14］，高濃度時血-房水屏障受到一定程度的破壞，房水中蛋白含量增加顯著，同時劑量依賴性誘發眼部炎性反應［16］。人視網膜色素上皮(RPE)分泌 ADM，并且受到ADM刺激可產生相應的生物學效應。應用外源性 ADM可增加 RPE細胞的數量，明顯上調RPE 細 胞 核 轉 錄 因 子-KB(NF-KB)的 表 達［17］。ADM在青光眼、增殖性玻璃體視網膜病變、眼部腫瘤的發生發展中有著重要作用［18］。

2.4 ADM與“女子以肝為先”

2.4.1 月經方面 張錫純曰:“月事不行，由于血室不足，而血室為腎之副藏，實借肝氣之疏泄以為流通，方書所謂肝行腎之氣也。”若肝之疏泄功能不足，不行腎氣，則經行衍期、量少;若肝之疏泄太過，則經行早期、量多等。女性天癸既行，皆屬厥陰論之。女性生殖系統功能的失調，中醫學大多從肝臟論治，諸如疏肝理氣、溫肝散寒、清肝利濕、調肝活血、養血補肝、調肝利腎等。正是生殖生理病理與肝密不可分的客觀聯系，所以古人才會從這種客觀的聯系所表現的現象中總結出“女子以肝為先天”的理論。

現代生理學認為，經血的產生是黃體子宮內膜血管發生痙攣性收縮后出現組織壞死、內膜細胞剝落與流血。ADM作為人類子宮內膜細胞的自分泌因子，可促進內膜細胞3H-TaR的滲入和誘導內膜細胞cAMP的生成，參與內膜血管的增生。ADM參與顆粒細胞發育和細胞孕酮的產生與分化調節。卵巢上有豐富的ADM和其受體表達，排卵期前后ADM濃度升高可能參與成熟卵泡的破裂與卵子的釋放。ADM參與月經周期中子宮內膜的周期性變化［19］，其表達變化與循環血中E2水平的相關性比周期各階段本身更為密切［20］。

2.4.2 生育方面 肝為女子之先天，司經孕產乳，與人類繁衍休戚相關。肝經繞陰器與胞宮至小腹維系二陰。“若肝失疏泄，情傷氣郁，樞機不利易致女子經血不調，當孕難孕，胚胎發育遲緩或畸形滑胎死胎”。沖為血海，任主胞胎，沖任二脈與足厥陰肝經相通，隸屬于肝。女子的經孕產乳均依賴肝的藏血與疏泄，肝之疏泄正常則氣血通暢，經有適時量下，妊娠時胎賴血養，胎體胞衣利下，產后化生乳汁。否則，胎失濡養，妊娠惡阻，甚則難產、胞衣不下、惡露不行、產后乳脹、缺乳或無乳等。

子宮內膜、胎盤與胎兒細胞膜上均有 ADM受體存在，ADM作為維持妊娠的一種激素，從受精卵著床到胎兒分娩的整個過程中均發揮重要作用［21］。腎上腺髓質素 2(adrenomedullin2，ADM2)是 ADM家族的一個新肽［23］，代表一種新的雌激素依賴的垂體中葉衍生的催乳素釋放因子，泌乳期腦垂體ADM2轉錄物顯著增加;切除卵巢后垂體ADM2的表達減少90%，經雌二醇或己雌酚治療腦垂體ADM2的表達增加。另外，ADM2啟動基因含有共同的雌激素反應單元序列和經轉染垂體的細胞中雌激素治療能上調啟動因子指示活性［24］。此外，ADM在妊高癥、PROM、IUGR、早產、羊水過少、卵巢癌等的發生與發展中有重要作用［22、25］。

2.5 ADM與“肝陽上亢”

高血壓病(essential hypertension，EH)是臨床常見的多因素疾病，其發展極易導致心、腦、腎等臟器的器質性病變和功能損害。多數中醫研究者認為，EH的發生與肝臟功能失調有關，分型辨證當以肝為主，如肝陽上亢、肝腎陰虛、肝風痰阻型。肝陽上亢證是高血壓病中的常見證型，也是中醫肝病的臨床常見證型之一，是某些疾病發展到一定階段所出現的病因、病理、病位、病勢的綜合表現。據統汁，高血壓病中此證約占87.33%，因此該證型的研究對高血壓、中風病的防治均有重要意義。

ADM與EH及其并發癥關系密切［26～28］。各種原因的EH患者血漿ADM水平升高，且與血壓升高的程度呈正相關。ADM廣泛地作用于全身血管，以劑量依賴方式引起主動脈舒張降低外周阻力，產生血管擴張和降壓作用。其通過增加血管平滑肌細胞中血管活性肽對高血壓相關基因表達，抑制有絲分裂原激活蛋白參與調節血管平滑肌細胞增殖，抑制氧化應激誘導的血管損傷［32］。同時擴張腎血管，增加腎小球濾過率，促進鈉鹽分泌，增加尿量。并且可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統及抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經系統。基因重組ADM或基因轉染可有效降低血壓，改善心室重構，抑制左室肥厚的進展，明顯改善尿蛋白、腎素、血管緊張素及醛固酮水平，且延長大鼠生存時間［29～33］。因此在臨床上，ADM可以作為評估高血壓及靶器官受損嚴重程度的指標，并可以指導用藥及判斷預后。亞光等［30］通過微量滲透泵皮下持續給予低氧大鼠ADM，緩解低氧性PH形成，并為今后低氧性PH的治療提供了一條全新的治療思路和途徑。

3 結語

在五臟六腑中，肝為最要，內傷雜病中肝病首當其沖。肝為“五臟之賊，百病之長”。當代名醫岳美中先生亦說:“中醫所稱之肝，其生理復雜，其病理亦頭緒紛繁，所以有‘肝為五藏之賊’、‘肝病如邪’等說法，與臨床所見雜病中，因‘肝病致病’者十居六七。”《知醫必辨·論肝氣》載:“人之五臟，惟肝易動難靜。”其他臟有病，不過自某一臟腑的功能異常將會影響其他臟腑的正常功能，也必將影響到全身的功能。ADM作為一種新的活性多肽，廣泛分布于人體組織器官，參與人體循環、呼吸、消化、泌尿、內分泌、中樞神經系統和生殖等生理功能的調節。如果從ADM表達變化入手，研究肝在調節與代謝中的作用及其相關性，可能為肝藏象的實質研究提供新的思路，同時也為肝病的診斷和治療提供新的客觀依據。

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