東莨菪內(nèi)酯的藥理活性和藥動學研究進展

韓 楓（江蘇徐州市腫瘤醫(yī)院藥劑科，徐州市 221000）

東莨菪內(nèi)酯（scopoletin）又稱東莨菪素、莨菪亭、莨菪酚，結(jié)構(gòu)為香豆素類化合物，化學名為6-甲氧基-7-羥基香豆素。

東莨菪內(nèi)酯在植物中分布廣泛，其中在茄科植物東莨菪（Scopolia japonicaMaxim）、顛茄（Herba Atropea Belladonnae）以及傘形科植物安興白芷（Angelica dahurica（Fisch.ex Hoffm.）Benth.et Hook.f.ex Franch.et Sav）等植物的根中含量較高。藥用的東莨菪內(nèi)酯大部分是從傘形科植物防風（Saposhnikovia divaricata（Turcz.）Schischk）、白云花（Heracleum rapulaFranch.）和旋花科植物丁公藤（Erycibe obtusfoliaBenth.）、光葉丁公藤（Erycibe schmidtiiCraib.）中提取而來的。近年來研究表明，東莨菪內(nèi)酯有明顯的藥理作用，如抗癌、抗氧化、抗炎等作用；另外，也有對東莨菪內(nèi)酯代謝方面的報道。本文主要綜述東莨菪內(nèi)酯的藥理活性和藥動學的研究進展。

1 藥理活性研究進展

1.1 心血管作用

有研究[1]表明，飲用Noni果汁能夠改善人的高血壓，而其降壓的有效成分證實是東莨菪內(nèi)酯。機制可能在于其松弛平滑肌作用和非特異解痙性[2]。高甘油三酯血癥是心血管疾病的獨立危險因素，是由于甘油三酯生成與清除的失衡引起的。脂蛋白脂肪酶（LPL）在甘油三酯的清除中起關(guān)鍵作用。研究表明[3]，東莨菪內(nèi)酯能時間依賴性和濃度依賴性地增加3T3-L1脂細胞中LPL的活性，其機制是在通過增加LPL的mRNA的合成，從而增加了LPL，不是直接增加其分泌。同時，東莨菪內(nèi)酯部分功能的翻轉(zhuǎn)原因為腫瘤壞死因子（TNF）-α引起LPL低表達。東莨菪內(nèi)酯通過促進LPL合成，進而可能對動物體內(nèi)的血脂有調(diào)節(jié)作用。Olivera EJ等[4]報道，東莨菪內(nèi)酯能夠抑制大鼠離體主動脈環(huán)收縮，從而起到抑制主動脈收縮的藥理作用，很可能緩解動脈粥樣硬化所導致的心肌缺血；東莨菪內(nèi)酯抑制動脈環(huán)的收縮與抑制細胞內(nèi)鈣的活化有關(guān)。

1.2 抗關(guān)節(jié)炎作用

臨床上，中藥丁公藤注射液用于治療風濕性關(guān)節(jié)炎，其中東莨菪內(nèi)酯是主要的藥理活性成分。同時，東莨菪內(nèi)酯也是丁公藤注射液質(zhì)量控制的重要指標。研究表明[5]，腹腔注射50、100 mg·kg-1東莨菪內(nèi)酯，能顯著降低足腫脹大鼠和正常大鼠的關(guān)節(jié)炎指數(shù)；更高劑量的東莨菪內(nèi)酯的治療顯示，足腫脹大鼠關(guān)節(jié)炎附近表現(xiàn)出接近正常的組織學結(jié)構(gòu)，并減少了滑膜組織中血管的生成。此外，東莨菪內(nèi)酯下調(diào)了關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜組織中血管內(nèi)皮生長因子、堿性纖維細胞生長因子和白細胞介素-6的表達。東莨菪內(nèi)酯能夠?qū)褂筛吣蛩嵫Y引起的痛風性關(guān)節(jié)炎，在由氧嗪酸鉀所致的高尿酸血癥的小鼠中，腹腔注射劑量50、100、200 mg·kg-1東莨菪內(nèi)酯后，能夠快速、劑量依賴性的降低血中的尿酸濃度，而相同劑量的東莨菪內(nèi)酯對正常的小鼠則沒有降低血中尿酸的作用。在動物體內(nèi)，黃嘌呤氧化酶活性的升高，容易引起尿酸合成的增多[6]。其作用機制研究表明，東莨菪內(nèi)酯能夠競爭性的抑制高尿酸血癥小鼠中黃嘌呤氧化酶活性，從而減少尿酸的產(chǎn)生。同時，東莨菪內(nèi)酯還能增加尿酸的排泄。

1.3 抗腫瘤作用

血管新生在腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移中起著重要的作用，抑制血管生成將能明顯阻止腫瘤組織的發(fā)展和擴散轉(zhuǎn)移[7，8]。Pan R等[9]研究表明，東莨菪素有抗血管生成作用，其機制是東莨菪素能中度的抑制內(nèi)皮細胞增殖與黏著，500 μmol濃度下，東莨菪素能選擇性的下調(diào)細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）的磷酸化，從而達到抑制血管生成的目的。東莨菪內(nèi)酯還具有細胞毒性，Liu XL等[10]發(fā)現(xiàn)，東莨菪內(nèi)酯能夠誘導人前列腺癌PC3細胞的凋亡，從而抑制PC3細胞的增殖，其抑制作用有時間和濃度的依賴性，半抑制濃度（IC50）為（157±25）μg·mL-1。進一步研究發(fā)現(xiàn)，東莨菪內(nèi)酯能夠引起細胞內(nèi)蛋白質(zhì)含量的減少和酸性磷酸酶（ACP）活性的降低。東莨菪內(nèi)酯對T淋巴癌細胞有細胞學和細胞毒素的雙重作用，其濃度（半效應濃度EC50）＝251±15 μg·mL-1）和孵育時間不同，其效應則不同；而且其效應與誘導細胞凋亡密切相關(guān)[11]。但是，東莨菪內(nèi)酯能夠刺激正常的T淋巴細胞增殖，這可能與蛋白激酶C有關(guān)。

1.4 降溫作用

有研究[12]表明，東莨菪內(nèi)酯能顯著地降低正常活動家兔及由大腸桿菌內(nèi)毒素致熱的家兔的體溫。進一步作用機制研究表明，東莨菪內(nèi)酯降低正常活動家兔可能是通過抑制鉀三磷酸腺苷酶（Na+-K+-ATPase）的活性達到的，而降低大腸桿菌內(nèi)毒素致熱家兔的體溫，則可能是通過降低或者抑制前列腺素E2（PGE2）、環(huán)磷腺苷酸（cAMP）、Na+-K+-ATPase、磷脂酶A2（PLA2）水平或活性，升高環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）水平等多途徑實現(xiàn)。

1.5 其他藥理活性

東莨菪內(nèi)酯還有其他的一些藥理活性，比如東莨菪內(nèi)酯有乙酰膽堿酶抑制作用，臨床上有應用于縮瞳和降眼壓；東莨菪內(nèi)酯能夠抑制酪氨酸酶活性，進而抑制黑色素的合成，具有美白功能；東莨菪內(nèi)酯還有明顯的抗氧化活性，還具有抗菌的活性，等等[13]。

2 藥動學研究進展

東莨菪內(nèi)酯的代謝報道集中在吸收和大鼠體內(nèi)的研究。在Caco-2模型中，東莨菪內(nèi)酯吸收良好迅速，其吸收機制是，被動擴散；而在大鼠體內(nèi)，東莨菪內(nèi)酯口服吸收快，在10 min左右即可達峰，代謝快，口服后血漿半衰期t1/2＝（14.1±0.6）min。在東莨菪素大鼠體胃、小腸吸收動力學研究中[14]，東莨菪素在大鼠胃中2 h的吸收百分率為76.31%；東莨菪素在結(jié)腸、十二指腸、回腸、空腸的吸收率分別為46.25%、40.54%、38.21%、32.77%；不同濃度的東莨菪素10.0144、20.028 8、40.057 6 mg·L-1在小腸的吸收速率常數(shù)分別為0.643 4、0.613 7、0.597 0 h-1；不同pH值（6.0、6.8、7.4）在小腸的吸收速率常數(shù)分別為0.621 7、0.603 3、0.613 7 h-1。不同質(zhì)量濃度、pH值對東莨菪素在大鼠全腸道的吸收沒有顯著性影響，藥物的吸收呈一級動力學過程，吸收機制主要為被動擴散，這與體外試驗相一致；東莨菪素在胃腸道均有較好的吸收。

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