阿爾茨海默病發生機制及其治療藥物研究進展

黃漢昌 姜瑞瑞 林 婧 張明賢

(北京聯合大學生物活性物質與功能食品北京市重點實驗室，北京 100191)

阿爾茨海默病(AD)是一種進行性發展的致死性神經退行性疾病，臨床表現為認知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進行性減退，并伴有各種神經精神癥狀和行為障礙。AD的病理特征〔1〕:①β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積所形成的老年斑(SP);②細胞內異常磷酸化的tau蛋白聚集形成神經纖維纏結(NFTs);③腦皮層和海馬區神經元細胞丟失。AD的病理現象主要是發生多種認知功能缺陷，表現在:①記憶障礙(學習新知識或信息、回憶以往所學知識或信息的能力缺陷);失語癥，失用癥，失認癥，大腦高級整合功能障礙(如計劃，組織，先后序列及抽象思維能力等);②由認知缺陷造成明顯的社會或職業的功能障礙，與以往相比呈現功能水平明顯下降;③病程特點為緩慢起病，進行性認知功能下降;④生理功能上肌張力增高，肌體屈曲，病程呈進行性，一般經歷8～10年左右，最后發展為嚴重癡呆，常因伴隨壓力性潰瘍、骨折、肺炎、營養不良等繼發軀體疾病或衰竭而導致死亡。據估計，我國AD患病人數已超過500萬〔2〕，占全世界所有患病人數的1/4，而且，隨著我國人口老齡化進程的加快，這個數字將更為龐大。

1 AD的發病機制

根據AD發病來源，可分為家族遺傳性AD(FAD)和散發性AD(SAD)。AD在60歲以下發作屬早期發作型，此類患者多數有家族史的遺傳性AD，通過對FAD的研究，發現其至少與β-淀粉樣前體蛋白APP基因、早老素基因PS-1及PS-2(Presenilin 1，2)這3種基因變異有關，載脂蛋白ApoE基因變異可能與AD的發生有很大的相關性〔3〕。生活環境因素可能與SAD有很大相關性。目前AD發病機制迄今尚不明，可能為多因素參與作用的結果(如遺傳、環境、老齡、代謝等)，學術界主要有以下AD發病機制學術假說:

1.1 膽堿能神經元損傷機制 中樞神經膽堿能遞質是保證學習和記憶正常進行的必要條件。乙酰膽堿(Ach)是一種神經遞質，由膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙酰轉移酶(ChAT)的催化作用下合成，Ach與其受體(AchR)結合傳遞神經沖動后，被乙酰膽堿酯酶(AchE)水解成膽堿和乙酸。Ach的含量會隨著年齡的增加而下降，正常老人比青年時下降30%，而老年癡呆患者下降更為嚴重，可達70% ～80%〔4〕。ChAT和AchE活性反映了膽堿能神經元的活性，膽堿能調節大腦皮層和海馬中神經生長因子(NFG)的合成與釋放。Aβ沉積會增加AchE表達，在AD患者的大腦中神經纖維纏結和SP內AchE活性顯著升高，造成Ach神經遞質的異常。當投射到皮質和海馬的Ach減少時，皮質和海馬的NFG釋放減少，使其營養作用得不到發揮，并進一步導致Aβ的沉積和NFT形成，產生惡性循環的Aβ毒害作用〔5〕。因此，抑制AchE的活性，對AD癥狀的緩解，可能起到一定的積極作用。

1.2 Aβ的神經毒性機制 AD患者主要的病理學特征之一是產生SP，SP的主要成分是含39～42個氨基酸殘基的Aβ，Aβ是由該蛋白前體(APP)降解所產生。Aβ的正常生理作用還有待更深入的研究，有一種觀點認為，在正常生理狀態下，大腦Aβ僅有極少量表達，低濃度的Aβ對未分化、不成熟的神經元有營養作用;而在神經退行性AD大腦中Aβ異常表達，高濃度的Aβ對已分化的、成熟的神經元有毒性作用〔6〕。

在正常生理條件下，APP由α-分泌酶裂解成可溶性的αAPPs蛋白，不產生Aβ成分;極少部分APP在胞質溶酶體經β-分泌酶和γ-分泌酶作用裂解為Aβ。當APP基因或早老素基因PS-1產生突變后，將導致APP經β-分泌酶和γ-分泌酶裂解作用增加，Aβ聚集可形成神經毒性的原纖維，并進而形成SP，引起 AD 病變〔7〕。Aβ1-42比 Aβ1-40更易發生淀粉樣變性，是 SP中Aβ的主要形式之一〔8〕。Aβ的神經毒性涉及到復雜的分子機制，主要包括:①炎癥反應:聚集的Aβ引發小膠質細胞的吞噬行為，并釋放炎癥因子，引發炎癥反應;②氧化應激作用:聚集的Aβ直接或間接引起神經元反應性活性氧(ROS)增高，造成神經元氧化損傷;③破壞細胞內的Ca2+穩態平衡，誘導Ca2+依賴蛋白磷酸激酶的活性增強，引起tau蛋白過磷酸化。

1.3 tau蛋白過磷酸化機制 NFT形成主要與tau蛋白的過磷酸化相關。tau蛋白是一種神經元微管結合相關蛋白。tau蛋白過磷酸化對微管穩定和AD發病起著重要作用。tau蛋白是微管蛋白聚合微管的啟動子，促進微管蛋白聚集成微管并增強其穩定性，維持細胞的生長發育。另外，tau蛋白在神經系統的形成和軸突的通訊傳導中起著至關重要的作用〔1〕。tau蛋白通常與泛素相互作用，泛素是與細胞內變性蛋白降解系統有關的蛋白。正常狀態下人體內tau蛋白的磷酸化/去磷酸化水平維持一定平衡狀態，當tau蛋白過磷酸化形成雙螺旋絲(PHF)導致NFT時，則失去與微管結合的能力，但當tau蛋白去磷酸化后，可重新獲得結合微管的功能。在AD患者腦中，tau蛋白磷酸化/去磷酸化失去平衡，過磷酸化的tau蛋白形成雙螺旋絲及NFT而沉積于腦中導致神經元變性，引起神經元細胞的凋亡。研究表明，tau蛋白的過磷酸化與Aβ有密切的關系，Aβ的生成和沉積可以對線粒體產生毒性作用和損傷，造成Ca2+超載，而Ca2+可以激活CaMK-Ⅱ進一步導致tau過度磷酸化〔9〕。

1.4 氧化應激作用機制 氧化應激在AD發病中起重要作用，發生在腦神經元和組織損傷之前。AD患者腦中，生物分子過氧化損害涉及范圍較廣泛，包括脂質過氧化作用增強、蛋白質和DNA氧化作用增強。目前，氧化損害機制尚不清楚，可能與活性氧類(ROS)物質、過渡金屬鐵銅離子等氧化還原作用、激活環繞SP的膠質細胞及線粒體代謝異常等有關。另外，已明確的AD致病基因(APP、ApoE及PS基因)在調節神經元凋亡或結合轉運金屬方面均與氧化應激作用有關〔10〕。

1.5 金屬作用機制 金屬與細胞內鈣紊亂在AD發病中起重要作用。研究顯示，金屬鐵、鋁、銅、鋅等可改變AD患者的金屬代謝、氧化還原作用及促進Aβ聚集作用〔11〕。Cu2+對Aβ的聚集表現出雙向的調制作用:在微酸性pH下，誘導Aβ聚集，而在中性及堿性pH下，則強烈抑制Aβ聚集。體外實驗顯示，在生理 pH(7.4)和適當的濃度比(〔Cu2+〕/〔Aβ〕=4附近)條件下，Cu2+對Aβ聚集表現出強烈的抑制效應〔12〕，并且能夠競爭性抑制Zn2+的誘導效應〔13〕。Cu2+是具有氧化還原活性的金屬離子，Aβ可以通過與Cu2+相結合，將Cu2+還原為Cu+，同時將分子氧催化形成過氧化氫，誘導了有害的ROS的過量產生，對AD腦組織顯示出顯著的氧化損傷〔14〕。

1.6 Ca2+調節作用機制 Arispe首先報道〔15〕Aβ1-40在脂雙層膜上形成離子通道。這些通道是電壓依賴性的，對陽離子有更高的選擇性，允許Ca2+通過，直接進入細胞，導致AD患者腦神經細胞死亡。神經細胞內外維持著一定的離子梯度和膜電勢梯度，在質膜上形成通道可使膜電勢降低;而膜電勢降低能增加Ca2+流動，Ca2+通過Aβ形成的通道向內流動，使得細胞內鈣離子(〔Ca2+〕i)升高，引起〔Ca2+〕i超載。將神經元與鈣離子熒光探針鈣Fura-2 AM孵育一段時間后，加入Aβ(1-40)，觀察〔Ca2+〕i濃度變化，結果大部分神經元〔Ca2+〕i都明顯提高。Aβ濃度增大，〔Ca2+〕i提高越多，呈現一定濃度依賴性。鈣通道阻斷劑的存在并不影響Aβ引發的〔Ca2+〕i升高，而Aβ抗體能顯著降低Aβ引發的〔Ca2+〕i升高，說明〔Ca2+〕i升高不是通過鈣通道流入的，而是通過Aβ在膜上形成的通道進入細胞。〔Ca2+〕i超載一方面損傷氧化磷酸化，另一方面導致鈣依賴性ATP酶的超常活動，結果導致細胞的能量不足甚至耗竭，細胞結構和功能破壞，影響長時程突觸增強效應(LTD)，突觸可塑性下降。更為嚴重的是〔Ca2+〕i超載反過來影響APP的代謝，加速APP裂解產生更多的Aβ，形成惡性循環〔16〕。

此外，tau蛋白的磷酸化與鈣的調節有關。依賴于鈣-鈣調節蛋白的蛋白激酶Ⅱ在其與微管相作用的位點磷酸化tau蛋白。GSK-3β和其他激酶也參與tau蛋白的磷酸化。研究表明〔17〕，培養神經元細胞膜的去極化可以誘導鈣介導的瞬時tau蛋白的磷酸化，而后發生 tau蛋白的去磷酸化。GSK-3β和Cdk5激酶介導磷酸化，而神經鈣蛋白介導去磷酸化。這就清楚地顯示了鈣依賴性tau蛋白的磷酸化調節。與PSl基因敲除動物相比，在PSl FAD轉基因模型小鼠大腦內觀察到GSK-3β介導tau蛋白磷酸水平升高的現象。

另外，突觸后興奮性受體也與Ca2+內流密切相關。人腦中谷氨酸是主要的興奮性神經遞質，通過與一系列突觸后興奮性受體包括NMDA(N-methyl-d-Aspartate)受體結合，激活NMDA受體，鈣通道開放，Ca2+內流，調節興奮性突觸傳遞和突觸可塑性，參與學習記憶過程。過量谷氨酸導致NMDA受體過度興奮，大量Ca2+內流，細胞內鈣超載，導致神經細胞死亡〔18〕。

2 AD治療藥物

目前AD的治療方法主要包括物理、藥物及精神治療法(如:神經保護療法、膽堿酯酶抑制劑、采用非藥物干預及精神藥理學藥物療法等)。人們在探索AD的發病機制和開發相應的治療藥物方面已經取得了很大的進展，雖然目前仍然未開發出針對治療AD的特效藥物，但臨床應用表明，一些藥物在預防及治療AD方面有比較好的治療效果。

2.1 乙酰膽堿酯酶抑制劑(AchEIs) 研究證明，90%AD患者的神經沖動傳輸過程中缺乏膽堿。因此，乙酰膽堿酯酶抑制劑可抑制AchE分解Ach，恢復Ach的正常水平，從理論和臨床均已證明是比較有效的〔19〕，其適應證主要局限于輕度至中度AD，而非重度AD，并且常常伴隨毒副作用的發生。

2.1.1 多哌奈齊(商品名:安理申) 其能抑制突觸后膜的AchE對Ach遞質的水解作用，增加Ach的濃度，從而增加膽堿能神經傳導活性，達到治療目的。

2.1.2 卡巴拉汀(商品名:艾斯能) 其一方面可抑制AchE提高膽堿功能，另一方面在早期階段可通過影響APP的代謝，減少Aβ產物的生成，從而減弱Aβ對神經系統的毒性作用。

2.1.3 加蘭他敏(商品名:洛法新) 一方面可抑制AchE提高膽堿功能，另一方面是通過活化N型乙酰膽堿受體(nAchRs)，正面調控 nAChRs，增強 Ach 生理功能〔20〕。

2.1.4 石杉堿甲(商品名:哈伯因) 臨床試驗表明石杉堿甲(Huperzine)可有效緩解AD患者的記憶減退，與現在常用的AchEIs相比具有較小的外周膽堿能的不良反應。另外，其具有防止細胞發生過氧化反應，減少Aβ沉淀，防止因谷氨酸鹽、缺血引起的細胞毒性和凋亡〔21〕。

2.2 作用于NMDA受體的藥物 鹽酸美金剛胺(商品名:美金剛)臨床前研究已表明，它是一弱的NMDA受體拮抗劑，不影響NMDA受體的生理活性，但在谷氨酸慢性刺激的情況下可保護興奮性毒性物質對細胞的損害〔22〕。

2.3 Aβ形成抑制劑

2.3.1 降膽固醇藥物 高膽固醇飲食不但影響Aβ代謝，而且對細胞內APP表達水平有影響，對AβSP形成起促進作用。因此，控制血膽固醇可有效減少Aβ的產生及積累〔23〕。

2.3.2 非甾體抗炎藥物 目前多選用環氧合酶-2抑制劑(COX-2Is)，臨床常用藥物如:布洛芬、雙氫麥角胺(商品名:喜得鎮)、吲哚美辛(商品名:消炎痛)。非甾體抗炎藥物可通過改變γ-分泌酶活性，從而減少Aβ的產生，也可通過抑制環氧合酶(COX)具有消炎、解熱的性質和功能。

2.3.3 雌激素 17-β雌二醇具有抑制Aβ生產的作用，Baker等〔24〕把20例女性AD患者分成兩組，一組給予17-β雌二醇0.10 mg/d，另一組給予安慰劑，第8周末，激素治療組血漿Aβ1-40水平明顯下降。

2.3.4 金屬螯合劑 氧化還原性的過渡金屬鐵銅離子與SP及NFT有關。Cu2+/Cu+可能與Aβ通過金屬酶樣作用，Fe3+/Fe2+通過芬頓反應(Fenton Reaction)參與體內自由基的形成。研究顯示，鐵螯合劑去鐵胺可阻止Aβ的形成及減輕其神經毒性作用〔25〕。

2.4 抗氧化劑 降低AD患者大腦內的氧化水平是預防AD發展的有效途徑之一，已有一些抗氧化劑實驗性地應用于AD的預防或治療研究。如:維生素E、維生素C、艾地苯醌、褪黑素及銀杏葉提取物〔26〕。

2.5 鈣離子拮抗劑 常用藥有尼莫地平、氟桂利嗪、桂利嗪(商品名:腦益嗪)等。盡管現在已經有很多治療和預防AD的新藥物、新方法，但由于AD病理和生理的復雜性，治療效果持久的藥物和方法仍不多見。近幾年，對植物提取物姜黃素的研究越來越深入。

3 姜黃素對AD的治療作用

3.1 姜黃素概況 姜黃素(Curcumin)是從姜黃屬的姜黃中提取的一種多酚類化合物，分子中含有酚基和醌基基團。因姜黃素呈現黃色顏色，其廣泛地用作天然色素及食品添加劑。另外，姜黃素還具有較好的生理活性作用，其毒性低，化學穩定性好，具有抗氧化、抗炎、清除自由基、降血脂、抗腫瘤、抑制血管增生、保肝等藥理作用。近年來姜黃素對AD的預防及治療作用受到極大的關注。

3.2 姜黃素對Aβ的抑制作用 Yang等〔27〕以含姜黃素的食物飼養APPsw轉基因小鼠(Tg2576)17個月后，發現Aβ沉積明顯減少，小鼠的認知能力和記憶功能得到提高。姜黃素的親脂性特點能通過血腦屏障并與斑塊結合，是一種良好的Aβ聚集抑制劑，能夠破壞Aβ多聚體，抑制Aβ聚集作用。在細胞體系中研究顯示〔28〕，5μmol/L姜黃素可明顯抑制 Aβ25-35誘導的PC12細胞凋亡，發揮神經保護作用，加入姜黃素的Aβ25-35誘導細胞模型中的凋亡征象以早期為主，而未加姜黃素則以晚期為主，推測姜黃素可通過促使晚期凋亡轉化而減少晚期凋亡的細胞數;而Annexin V-PI染色雙標的流式結果顯示，姜黃素可以明顯減少凋亡的比值，提高細胞的生存率。與其他NSAID抗炎藥物(如布洛芬和萘普生)相比，天然、無毒副作用的姜黃素是更好的Aβ抑制劑，低劑量就可有效地抑制Aβ，阻止原纖維和寡聚體結構的形成。另外，姜黃素可能對Aβ生成的上游因素有一定的抑制作用，姜黃素可直接抑制APP的mRNA的翻譯，抑制APP的限速酶 β-分泌酶的表達〔29〕。

3.3 姜黃素的抗炎作用 AD主要發病機制之一是神經細胞的慢性神經炎癥，Erg-1蛋白能誘導單核細胞趨化因子的表達，活化腦小膠質細胞和星型細胞造成神經元損害。姜黃素具有抑制Aβ誘導的Erg-1蛋白表達和抑制THP-1單核細胞Erg-1DNA結合活性，姜黃素通過對這些物質的抑制作用而降低神經元炎癥反應〔30〕。姜黃素對多種炎癥性疾病都具有治療作用，并且對胃無明顯刺激，對心血管及中樞神經系統亦無影響。因此，有望成為治療包括AD在內的炎癥性疾病的有效藥物。

3.4 姜黃素的抗氧化作用 氧化作用會引起細胞內活性氧(ROS)水平的升高，細胞內本身的有氧代謝過程也會造成機體內ROS堆積，Aβ積累會進一步引起神經元內氧化水平的失調，從而促使AD的發生。近年來的研究表明，姜黃素是一種新型的抗氧化劑。姜黃素經口服后，在腸管的上皮細胞被吸收并轉換成四氫姜黃素，經分子水平研究確證，Sugiyama等〔31〕認為四氫姜黃素捕捉自由基后，自身會降解成2-甲氧基鄰羥基苯丙酸類化合物，此化合物和四氫姜黃素都具有比姜黃素更強的抗氧化能力。Priyadarsini等〔32〕證實，姜黃素分子結構中的酚羥基在姜黃素的抗氧化活性中起決定性作用。研究結果發現姜黃素可能通過降低細胞內的活性氧水平，保護線粒體功能和調節細胞凋亡蛋白等途徑保護皮層神經細胞的氧化損傷，提示姜黃素對于治療包括AD在內與氧化應激有關的神經系統疾病具有潛在的應用價值〔33〕。

3.5 姜黃素對膠質細胞的作用 神經膠質細胞是AD發病機制的一個重要部分。姜黃素具有親脂特性，能通過細胞膜在細胞內發揮其生理作用，極小劑量的姜黃素能影響神經膠質的增生和分化。南加利福尼亞洛杉磯大學(UCLA)的研究發現，在大鼠神經膠質瘤C6-2B細胞分別應用不同濃度的姜黃素，神經膠質細胞增生停止，并分化為成熟細胞或凋亡。它對抑制膠質細胞增生具有劑量依賴性，即濃度越高抑制作用越強。姜黃素能降低星型細胞的標志酶-谷氨酰胺合成酶(Glutamine Synthetase，GS)，并增加少突膠質細胞的標志酶2，3-環核苷酸磷酸二酯酶(CNP)的合成，整體作用是減少星型細胞的增生，增加少突膠質細胞活性和分化〔34〕。巨噬細胞在免疫系統中起重要作用，它幫助機體對抗并有效清除外源性蛋白質。Zhang等〔35〕在AD患者體外實驗發現姜黃素可以增強巨噬細胞吸收已經形成的Aβ能力。姜黃素能幫助巨噬細胞清除AD的淀粉樣斑塊，避免了Aβ在腦內的過量沉積〔36〕。

3.6 姜黃素的金屬螯合作用 金屬能誘導Aβ聚集和毒性，并在AD腦組織中聚集。研究證明姜黃素與重金屬相互作用，能防止這些金屬引起的毒性作用〔37〕。顯微研究發現，在給予姜黃素的前提下，大鼠腹膜內注射醋酸鉛，結果鉛引起的神經元損害明顯降低。另外，姜黃素能有效地與氧化還原活性金屬如鐵、銅和非氧化還原活性的鋅結合，提示姜黃素抑制炎癥損害是通過抑制金屬誘導的NF-κB產生引起的〔38〕。

3.7 姜黃素對膽固醇的作用 大量的流行病學研究顯示高水平的膽固醇在AD的發病機制中起作用。而姜黃素具有降低膽固醇的作用，因此通過抑制膽固醇形成和降低血清過氧化物的聚集發揮對AD的有益作用。20例確診為高脂血癥的患者服用含50%總姜黃素的姜黃醇提取物，能顯著降低血清總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)，姜黃醇提取物降TG的作用大于降TC的作用，因此使血清TC/TG比值增高。雖然姜黃醇提取物對高密度脂蛋白(HDL)-C和載脂蛋白(Apolipoprotein，apo)A-I作用不明顯，但能顯著降低血清LDL-C和apoB-100的含量，使LDL-C/HDL-C比值降低和apoA-I/apoB-100比值增高〔39〕。

4 姜黃素對AD治療的展望

近年來，對AD的發病機制及其治療策略取得了引人矚目的進展，但是總的來說，安全有效、生物形容性好、具有預防或治療Aβ致神經退行性疾病功能的生物活性物質有待進一步的發現。迄今為止，還沒有姜黃素明顯不良反應的報道，只是大劑量服用時偶見胃腸道不適、皮疹、皮膚腫脹或過敏性皮炎等，通過以上研究說明，姜黃素是未來具有廣闊前景的治療AD的較好藥物，但其生物化學機制有待進一步研究。

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