氟桂利嗪致藥源性帕金森綜合征24例

陳秋惠 楊宗輝 張 穎 王 藝 (吉林大學第二醫院神經內科，吉林 長春 3004)

氟桂利嗪作為鈣離子通道拮抗劑，在治療眩暈、缺血性腦血管病、偏頭痛、耳鳴及抗癲癇輔助治療方面有一定效果，并且價格廉價，目前已廣泛應用于臨床。然而，20多年的臨床應用中發現其有比較多且較嚴重的錐體外系副作用——藥源性帕金森綜合征(DIP)，但國內相關報道較少。現將近1年來診斷為氟桂利嗪所致DIP 24例分析如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本組患者共24例，其中男4例、女20例;47歲1例、48歲1例、60～76歲22例;既往患有高血壓11例、糖尿病9例、腦梗死12例;所有病例家族中均無帕金森病患者;均無一氧化碳中毒及嚴重腦外傷史。

1.2 臨床表現 24例患者在出現帕金森癥狀前均有1～6個月的氟桂利嗪用藥史，用藥劑量均在說明書要求范圍內;均為急性或亞急性起病;出現四肢僵硬、行動遲緩、起坐翻身行走費力，雙側肢體同時起病20例、單側起病4例，其中1例1 w后進展為雙側、1例2 w后進展為雙側、2例2個月后進展為雙側;肢體震顫5例，均出現在上肢，其中單側震顫4例，雙側震顫1例;唇、舌不自主運動5例;便秘6例;睡眠障礙5例。查體:均有面具臉，四肢對稱性鉛管樣強直，其中10例腕部呈齒輪樣強直;靜止性震顫5例，幅度較輕;24例均有步態異常，表現為身體前屈、前傾、雙上肢協同動作減少，有16例走路呈碎步，余查體正常。簡易智能量表(MMSE)測定均無認知功能障礙，Hamilton抑郁量表測定表現為抑郁者5例。

1.3 影像學檢查 頭部CT或頭部MRI顯示腦干、小腦、基底節、放射冠、半卵圓中心、額葉皮質下白質不同部位單個或多個腔隙性腦梗死14例，腦萎縮3例。

1.4 治療效果 所有確診患者均停用氟桂利嗪，給予美多巴125 ～250 mg/次，3 次/d，口服;安坦 2 mg/次，2 ～3 次/d，口服;普拉克索0.25～0.5 mg/次，3次/d，口服(單一或聯合應用)。經UPDRS第Ⅲ部分評分1 w后癥狀改善4例，2 w后改善5例，3 w后改善4例，4 w后改善8例，8 w后改善1例，無效2例。其中，8例在治療8 w后癥狀、體征完全消失，14例仍遺有不同程度癥狀、體征，2例無效。

2 討論

DIP在臨床上比較常見，據文獻報道，在一般人群中藥物是引起帕金森綜合征(PD)的最常見原因之一〔1〕，尤其在應用抗精神病藥物后容易出現。近年來隨著鈣離子拮抗劑(氟桂利嗪)在臨床上廣泛應用，發現其DIP發生率也很高。有學者報道，氟桂利嗪引起DIP占全部服用該藥物患者的20%，有卒中病史者高達50%〔2〕。氟桂利嗪引起DIP的機制尚未完全明了，可能是該類藥物通過突觸前或突觸后機制導致了DIP發生，氟桂利嗪既可直接競爭性拮抗紋狀體多巴胺D2受體，又可使單胺及5-羥色胺能神經元的酪氨酸羥化酶丟失而致多巴胺耗竭，降低多巴胺神經環路的遞質傳遞〔3〕。Pegrolti等認為，鈣離子拮抗劑導致DIP可能與遺傳因素有關，因為這些DIP患者親屬中，運動障礙疾病的發生率較高。

盡管氟桂利嗪所致DIP與原發性PD表現酷似，都可出現肌強直、震顫、運動遲緩及姿勢步態障礙，但就其用藥史、起病形式、肢體癥狀是否對稱、進展速度及抗PD治療效果不難鑒別。PD特點:①男性多與女性;②緩慢發病逐漸進展，不對稱起病，即使進展至雙側也表現癥狀體征不對稱性;③肢體震顫發生率較高，大約一半PD患者首發癥狀為震顫，整個病程中只有15%患者缺乏震顫，也就是說靜止性震顫是PD的重要癥狀之一，而且表現為節律性、幅度較大的震顫〔4〕;④非運動癥狀發生率較高;⑤左旋多巴治療有明顯，可達效果70% ～100%〔4〕。而本組DIP患者特點:①起病前均有氟桂利嗪用藥史;②女性多于男性;③起病急、進展快，多數患者肢體對稱性起病;即使單側肢體起病，也在短時間內(1～2個月)進展至雙側;④臨床主要表現為雙側肢體對稱性肌強直、運動減少，而震顫少見，并且幅度較小;⑤肌強直、運動減少，同時可見到運動增多癥狀——遲發型運動障礙;⑥PD非運動癥狀發生率較低;⑦停用氟桂利嗪加用左旋多巴治療后，多數在治療1個月后癥狀減輕，但仍有部分癥狀持續，甚至治療效果不明顯。以上均不同于原發性PD，據文獻報道，至少10%DIP患者停藥后PD的表現會持續進行發展〔5〕。女性患者多見于男性，其原因可能與激素相關的DA受體阻斷有關，也可能與遺傳因素有關〔6〕。

總之，氟桂利嗪引起DIP比較常見，雖然癥狀體征與原發性PD表現類似，但卻有其不同之處，可以鑒別，本組患者均是按氟桂利嗪藥品說明書規定范圍內應用后出現DIP，而且女性、高齡多見。故建議對于60歲以上女性要盡量避免使用氟桂利嗪，或避免長期使用。

1 Jankovic J，Tolosae E，eds.Parkinson's disease and movement disorders〔M〕.3rded.Baltimore，Williams and Wilins，1998:73-4.

2 Terland O，Flatmark T.Drug-induced parkinsonism:cinnarizine and flunarizine are potent uncouplers of the vacupalr incate storge vesicles〔J〕.Neuropharmacology，1999;38(6):879-82.

3 Negrotti A，Calaettis.A long-term follow-up study of cinnarizine and flunarize induced parkinsonism〔J〕.Mov Disord，1997;12:107.

4 陳生弟.帕金森病〔M〕.北京:人民衛生出版社，2006:131.

5 Mena MA，de Yebenes JG.Durg-induced parkinsonism〔J〕.Expert Opin Drug Saf，2006;5(6):759.

6 趙迎春，陳生弟.藥物引起的錐體外系不良反應〔J〕.醫藥專論，2009;7(30):400-4.