門脈高壓性胃病的研究進展

田宗彪 王英凱 劉振珍 (吉林大學白求恩第一醫院胃腸內科,吉林 長春 130021)

門脈高壓性胃病(Portal hypertensive gastropathy,PHG),表現為胃黏膜組織內小血管擴張,而無明顯炎癥。血管擴張、黏膜充血、水腫是PHG的特征性損害,炎癥浸潤和腺體萎縮是次要征象。PHG常見于肝硬化,其發病機制與多種因素有關,診斷主要依賴于內鏡檢查,多數是在肝硬化合并出血、尋找是否存在食管胃靜脈曲張、及曲張靜脈內鏡治療過程中發現其改變,常規檢查依從性差,有其局限性,對癥治療是一種普遍方法,目前其有效的治療尚需進一步研究。關注 PHG可以減少出血和肝性腦病,提高患者生活質量。

1 發病機制

1.1 門脈高壓和胃黏膜血流動力學改變 門脈高壓的高動力循環使胃腸道血流量增加;其次是門脈高壓時胃血流緩慢,胃黏膜下靜脈及毛細血管阻性擴張、淤血,使氧和營養物質輸送到黏膜的時間延長,胃黏膜微循環障礙導致黏膜層血供減少。同時門脈高壓而使胃靜脈回流障礙,血管淤血,黏膜水腫,使胃黏膜細胞處于缺氧、缺血狀態,使黏膜屏障作用減低〔1〕。日本學者 Tomikawa報道了門脈高壓病人胃黏膜表面的氧合作用減低,加重了胃黏膜的缺氧〔2〕。

1.2 胃黏膜防御機制受損 門脈高壓時胃黏膜血流動力學呈高流量低灌注改變,黏膜缺血、缺氧造成代謝紊亂,黏液生成和分泌受限;同時由于門脈高壓時黏膜受損而使H+逆彌散增加,刺激組胺、5-羥色胺釋放,加重了黏膜損害。Daisuke等發現在PHG大鼠胃黏膜中熱休克蛋白(HSP72)明顯降低,提示在治療中引入 HSP72有黏膜保護的重要治療意義〔3〕。

1.3 細胞因子、炎性介質及胃腸激素改變

1.3.1 一氧化氮(NO) NO主要由誘生型 NO合酶(iNOS)合成,通過測定胃黏膜 iNOS的高表達,有學者〔4〕認為 iNOS直接參與了 PHG的形成,產生大量的NO使黏膜下血管擴張,并且損傷組織細胞。

1.3.2 前列腺素 吳斌〔5〕等研究人員在研究中發現門靜脈壓力的增加顯著抑制了胃黏膜環氧化酶-1(COX-1)依賴的前列腺素 E2(PGE2)的合成,結果造成胃黏膜組織中死亡信號Fas和腫瘤壞死因子(TNF-α)的上調,半胱氨酸蛋白酶 8(Caspase-8)和 Caspase-3活性的增加。Caspase-3的活化誘導了胃黏膜細胞的凋亡,結果導致胃黏膜的損傷。研究人員通過門 PHG的動物模型研究進一步證實,人為提高PGE2的水平,則能顯著減輕PHG的病情。

1.3.3 胃腸激素 張琪等〔6〕測定門脈高壓患者胃泌素、胰高血糖素、生長抑素的變化,認為多種胃腸激素的改變在 PHG的形成過程中起到一定的作用。

1.4 幽門螺旋桿菌(Hp) 以前認為門脈高壓時胃黏膜處于低氧狀態,有利于 Hp的生長,從而易導致 PHG。王云溪〔7〕的研究表明與 PHG無必然的聯系。但合并Hp感染時會加重胃黏膜的損傷。

2 相關因素

2.1 肝功改變 Burak等〔8〕研究 PHG發生原因時認為;PHG發生與肝功能損害程度正相關,龔飛躍等觀察到門脈高壓組內鏡下胃黏膜花斑葉征、猩紅熱征、紅斑征象、消化性潰瘍及糜爛病灶的發生率均顯著高于非門脈高壓組,且糜爛病灶發生隨肝功能 Child分級增加而增多。但也有部分學者〔9〕認為肝功能與PHG的發生無明顯相關性。

2.2 食管靜脈曲張的程度 黃蔚等〔10〕認為食管靜脈曲張程度與 PHG之間有相關性。食管曲張靜脈套扎、硬化后或胃底曲張靜脈硬化、組織膠治療后PHG有加重趨勢,原因是胃黏膜血流動力學改變。

2.3 門靜脈和脾靜脈內徑 蔡任軍等〔11〕發現門靜脈和脾靜脈的內徑和 PHG密切相關,隨著其內徑的擴張,PHG病情顯著加重。國內的張曉紅〔12〕等認為通過超聲檢測門靜脈內徑、脾長徑、脾指數、脾靜脈內徑、腹水、膽囊壁厚度可以預測門脈高壓性胃病。門靜脈及脾靜脈內徑與PHG正相關。

3 臨床表現

多數患者有上腹部隱痛、飽脹、厭食等非特異性消化不良癥狀,部分病人雖有消化性潰瘍,但很少有典型消化性潰瘍的慢性、周期性、節律性上腹部疼痛病史,有些病人以上消化道出血為首發癥狀,Amico等研究發現,13%的輕度 PHG患者及75%的重度PHG患者可發生胃出血。

4 診 斷

診斷上主要有以下幾點:①臨床上具有肝硬化門脈高壓的臨床表現。②內鏡下可見發生于胃底、胃體部位的馬賽克樣改變(MLP)或類蛇皮樣改變(SLP)。③組織學上顯示黏膜層和黏膜下層毛細血管和小靜脈擴張而不伴有糜爛、炎癥和纖維性血栓。④影像學:超聲內鏡見胃壁增厚,門靜脈、脾靜脈增寬,或有門脈側支循環建立的證據。CT增強胃壁內層延遲期強化,胃底黏膜呈結節樣肥厚。

5 內鏡下分類

內鏡是診斷 PHG最重要的輔助檢查,有關內鏡下 PHG的分類方法有多種,較常用的有 McCormack分類、意大利內鏡協會(NIEC)分類及 Tanoue等分類法。其中以 McCormack分類法較為實用,臨床上應用最為廣泛。McCormack分類法其將內鏡下 PHG所見分為輕、重兩度:①輕度:淡粉紅色樣斑點或猩紅熱樣疹;黏膜皺襞表面條索狀發紅;紅斑呈剝脫樣或鑲嵌圖案樣外觀,即紅斑充血斑塊,黏膜呈現細白網狀類似蛇皮樣表現;②重度:彌散性櫻桃紅樣斑點或彌漫融合性出血性胃炎。NIEC認為〔13〕內鏡下有 4種改 變,分別是 MLP、RPL、慢性鼻竇炎(CRS)和黑棕色斑(blackbrown spots,BBS),其中 MLP分為 3級。①輕度:呈彌漫性淡紅區。②中度:淡紅區中心部有小的紅點。③重度:呈彌漫性發紅。RPL是指直徑 ＜1 cm、平坦狀紅點。CRS是指直徑 ＞2 cm、類圓形紅色突起。BBS是指形狀不規則的黑色或褐色斑點。 Tanoue分類法〔14〕:分為 3級:Ⅰ級:輕度發紅、黏膜充血但無馬賽克征;Ⅱ級:重度發紅、黏膜水腫呈細網狀圖案,有馬賽克征;Ⅲ級:在Ⅱ級基礎上見點狀出血。

6 治 療

PHG的治療原則是減輕門脈壓力,改善胃黏膜血流,其主旨是加強有效血流,改善胃黏膜局部微血管血液淤滯狀態。

6.1 內科治療

6.1.1 β受體阻滯劑 該藥對 PHG治療的有效性已被廣泛認可,國外的研究〔15〕表明其在使門脈血流下降的同時降低胃黏膜血流,并可以降低 PHG再出血率。據報道普奈洛爾對無出血史患者降低效果較好。對單用 β阻滯劑很難將門脈壓降低至能預防曲張靜脈破裂者,可聯合應用藥物治療,如加用單硝酸異山梨酯。在另一方面 β受體阻滯劑降低血流量使肝臟再灌注減少,肝功能將受損,并有可能誘發肝性腦病。長期大劑量服用普萘洛爾還可出現淡漠、頭痛、惡心、眩暈、心動過緩等不良反應,研究發現〔16〕漢防己甲素通過抑制活化肝星狀細胞的鈣通道,抑制其收縮,間接降低門脈壓力,而無上述副作用,是很好的替代品。

6.1.2 生長抑素及其類似物 包括十四肽和八肽,通過選擇性直接作用于血管平滑肌,減少內臟血流而降低門靜脈壓力;抑制胰高血糖素,間接阻斷血管擴張,使內臟血管收縮,血流量下降而降低門靜脈壓力,而無全身其他改變,優于血管加壓素〔17〕。

6.1.3 血管加壓素及其類似物 其作用機制為收縮血管,降低血流量,常用藥物為垂體后葉素,垂體后葉素減少胃黏膜血流量,同時也降低胃黏膜血氧飽和度,其機制可能在于垂體后葉素導致心輸出量減少及胃腸道耗氧量增加,如同時吸氧可明顯降低垂體后葉素的副作用〔18〕。相對而言,特立加壓素是近年來人工合成的血管加壓素類似物,本身無活性,它在后者的N末端連有 3個甘氨酰基,經體內代謝后,隨甘氨?；磺宄纬捎谢钚缘难芗訅核貜亩l揮臨床治療作用,特立加壓素較垂體后葉素降低門脈壓作用的時間更長,臨床觀察還發現,特立加壓素應用后心血管方面的副作用極少發生。

6.1.4 抑酸藥物 部分學者認為 PHG時胃黏膜壁細胞數量減少、泌酸功能減退,抑酸治療對 PHG治療無效,不主張抑酸治療。而楊曉鐘等〔19〕認為:抑酸類藥物可以提高 PHG合并出血患者胃內 pH值,減少胃內酸性環境對凝血過程的影響,有利于止血;同時減輕了胃酸對黏膜的侵蝕,有利于黏膜的修復。周永寧〔18〕通過比較表明奧美拉唑對 PHG出血的控制率與垂體后葉素相當,此結果提示胃酸對黏膜的侵蝕也是造成PHG出血的原因之一,兩者聯合應用可提高止血率。國內的一些學者〔20〕認為由于 H2受體拮抗劑在控制胃酸夜間分泌方面優于質子泵抑制劑,睡前加用H2受體阻滯劑預后效果更好。

6.1.5 胃黏膜保護劑 研究表明〔21〕瑞巴派特能刺激胃黏膜內源性前列腺素合成,增加胃黏液糖蛋白復合物、促進損傷部位單層上皮細胞增殖,抑制Hp誘導的中性粒細胞激活;抑制、清除胃部自由基,從而明顯改善胃黏膜損傷,起保護胃黏膜作用,國內學者李琪〔22〕研究證實:瑞巴派特能改善 PHG患者的臨床癥狀及胃黏膜病變。

6.2 外科及介入干預 外科手術治療如門體分流已被用于控制 PHG合并出血。介入治療如經頸靜脈肝內門體靜脈支架分流術雖兼有手術治療和非手術治療的優點,但因技術及設備要求較高,而限制了其普遍推廣應用。對于無法控制的 PHG和靜脈曲張破裂出血,可采用食管切除術和全胃切除術。肝移植可徹底治愈門脈高壓,因此對治療 PHG是有效的,但目前主要問題是供肝的缺乏和移植肝病毒性肝炎的復發〔23〕。外科及介入治療受患者肝臟功能的限制,當前一致認為外科分流手術或經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)僅僅作為這些患者最后可被考慮的治療方法,因為其風險超過益處。

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