脂多糖與腫瘤壞死因子通過核因子-κВ調節Parkin的表達

炎癥和氧化應激與帕金森病的發病機制有密切關聯，抑制小膠質細胞可減輕帕金森病模型動物多巴胺神經元的退行性病變。Parkin基因編碼E3泛素蛋白連接酶，失去功能的Parkin基因變異會導致常染色體隱性遺傳性帕金森癥。雖然對帕金森病的研究多集中在神經元的功能上，最近Tran TA等在小膠質細胞和外周巨噬細胞中也檢測到Parkin的mRNA和蛋白質。他們運用藥理學和遺傳學方法，發現Parkin的水平是由炎癥信號調控的。用脂多糖(LPS)和腫瘤壞死因子刺激小膠質細胞和巨噬細胞導致Parkin的mRNA與蛋白質短暫且呈劑量依賴性減少，這種變化可被核因子-κB的抑制劑阻斷，但這一現象不出現在無MyD88的細胞中。此外，熒光素酶報告基因測定發現在大鼠Parkin基因啟動子上有抑制基因表達的核因子-kB反應元件，對該序列進行突變后其作用消失。與野生型巨噬細胞相比，Parkin基因缺失小鼠的活化巨噬細胞產生較多的TNF、IL-1β和iNOS mRNA，但不影響Nrf2、HO-1和NQO1的生成。以上結果提示，慢性炎癥會減弱Parkin的表達，而Parkin基因變異和功能缺失增加黑質紋狀體退行性病變的易損性，進而誘發帕金森病。