癲癇患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)及其危險(xiǎn)因素

廖金池王薇薇吳遜

·綜 述·

癲癇患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)及其危險(xiǎn)因素

廖金池*王薇薇*吳遜*

癲癇 自殺 危險(xiǎn)因素

癲癇是神經(jīng)科常見的疾病，在過去的數(shù)十年中，新型抗癲癇藥物的出現(xiàn)以及外科手術(shù)的進(jìn)步使癲癇發(fā)作的控制水平得到了很大的提高。近年來，國外學(xué)者對(duì)癲癇與自殺之間的關(guān)系進(jìn)行了較深入的探討。本文將對(duì)癲癇患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)及危險(xiǎn)因素作一簡(jiǎn)要綜述。

1 癲癇患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)

國外學(xué)者［1］認(rèn)為，最早關(guān)注癲癇患者自殺問題的是Prudhomme，他于1941年報(bào)告了75，000名因?yàn)榘d癇而住院的患者，其中有67人最終發(fā)生了自殺，雖然未能明確所有的自殺都與癲癇有關(guān)，但癲癇患者自殺風(fēng)險(xiǎn)增高的觀點(diǎn)得到了越來越多研究的支持［2－4］。雖然不同的研究因研究主體、時(shí)間、地域、疾病本身的差異而結(jié)果存在差異，但普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為：癲癇患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)為普通人群的3～5倍。2009年Bell等［5］對(duì)74個(gè)研究進(jìn)行薈萃分析顯示：在396，865個(gè)隨訪人年中，190個(gè)患者因自殺死亡，人口匹配的預(yù)期自殺人數(shù)為58.7，標(biāo)準(zhǔn)化死亡率為3.25。

2 癲癇患者自殺的危險(xiǎn)因素

既往的研究表明，癲癇患者的自殺與以下因素有一定關(guān)系：

2.1 年齡 癲癇的發(fā)病年齡與自殺風(fēng)險(xiǎn)有一定的相關(guān)性，

癲癇發(fā)病年齡小是自殺的危險(xiǎn)因素之一［6－7］。發(fā)病年齡早的癲癇患者抑郁、恥辱感和婚姻問題更突出。Nilsson等［6］回顧了49例有自殺行為或自殺傾向的癲癇患者及171例對(duì)照患者，以發(fā)病年齡大于30歲的患者作為參考，18～29歲發(fā)病的患者，自殺的相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為2.8，10～17歲發(fā)病的為19.6，0～9歲發(fā)病的為12.0，后兩個(gè)年齡組合并后為16.0，這意味著青春期或青春前期起病發(fā)生自殺的危險(xiǎn)度最大。作者認(rèn)為，青春期是生理和社會(huì)心理成熟的特殊時(shí)期，該時(shí)期出現(xiàn)癲癇發(fā)作比長(zhǎng)時(shí)間的癲癇發(fā)作對(duì)患者自殺行為的影響顯得更為重要。

2.2 病程 一種觀點(diǎn)認(rèn)為：在整個(gè)癲癇病程中，疾病的早期是自殺的高危階段。Christensen等人［8］的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)：癲癇患者自殺的最高危時(shí)期為疾病確診后的半年內(nèi)，隨著病程的遷延，患者自殺的風(fēng)險(xiǎn)趨于下降。

另外一種觀點(diǎn)認(rèn)為：癲癇患者的自殺往往在癲癇發(fā)作得到完全控制之后的短期內(nèi)發(fā)生。Blumer等［1］于 1987至1999年間觀察了10，739名癲癇患者，其中5名患者發(fā)生了自殺，均發(fā)生于癲癇完全控制之后的短期內(nèi)。他們都有長(zhǎng)期癲癇病史及躁狂癥，都進(jìn)行了手術(shù)治療，自殺發(fā)生于躁狂發(fā)作中或躁狂發(fā)作后的抑郁狀態(tài)下。有人認(rèn)為：這可能與所謂的“被迫正常化”有關(guān)，它指的是長(zhǎng)期難治性癲癇在控制發(fā)作后由于回歸常態(tài)、角色改變而出現(xiàn)的抑郁或精神性疾病發(fā)作［7，9］。

2.3 癲癇發(fā)作類型 雖然Nilsson等［6］認(rèn)為患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)與癲癇發(fā)作類型、腦電圖上放電部位等無關(guān)，但較普遍的觀點(diǎn)是：復(fù)雜部分性發(fā)作，尤其是顳葉癲癇的患者自殺率更高［2，8］；Bell等［5］的薈萃分析發(fā)現(xiàn)：顳葉癲癇患者自殺的標(biāo)準(zhǔn)化死亡率為6.57，高于相應(yīng)總體水平。

2.4 精神性疾病及精神疾病家族史 癲癇患者的精神性疾病史在自殺中具有重要的作用［4，6，8］。Christensen等［8］關(guān)于癲癇患者自殺危險(xiǎn)因素的病例對(duì)照研究中納入了21，169名自殺患者和423，128名對(duì)照者，以精神性疾病或癲癇病史作為危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示：無精神性疾病而有癲癇的患者，其自殺相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為1.99，有精神性疾病但沒有癲癇的患者RR值為 12.5，有精神性疾病的癲癇的患者 RR值為 13.7，其中最高危的因素是癲癇合并精神性疾病。Nilsson等［6］關(guān)于癲癇患者自殺危險(xiǎn)因素的病例對(duì)照研究顯示：合并精神性疾病的癲癇患者與無合并精神性疾病的患者相比較的自殺相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為9.0。在這些精神性疾病中，自殺企圖更是發(fā)生自殺的強(qiáng)有力預(yù)警信號(hào)，Bell等［5］在薈萃分析中發(fā)現(xiàn)：有自殺企圖的患者最終發(fā)生自殺的風(fēng)險(xiǎn)可以達(dá)到普通人群的38.4倍。精神疾病家族史亦是癲癇患者自殺的危險(xiǎn)因素之一，Hesdorffer等［10］認(rèn)為：在有關(guān)抗癲癇藥物與自殺風(fēng)險(xiǎn)的研究中，精神疾病的家族史往往是導(dǎo)致自殺危險(xiǎn)度偏高的一個(gè)重要因素。

2.5 合并認(rèn)知障礙 有研究認(rèn)為，認(rèn)知功能障礙是癲癇患者發(fā)生自殺的危險(xiǎn)因素［4］。但加利福尼亞的一項(xiàng)研究［11］提示：有智能障礙的癲癇患者，自殺標(biāo)準(zhǔn)化死亡率為0.3；而在有智能障礙但沒有癲癇的患者，自殺標(biāo)準(zhǔn)化死亡率為0.2，均比普通人群低，這與既往的報(bào)道相矛盾，這種差異的原因可能在于研究對(duì)象存在差異。

2.6 抗癲癇藥物治療 抗癲癇藥物是否增加癲癇患者自殺的風(fēng)險(xiǎn)是一個(gè)有爭(zhēng)議性的問題。2008年美國FDA公布了一個(gè)抗癲癇藥物與自殺傾向之間的薈萃分析［10］：基于抗癲癇藥物的199項(xiàng)臨床藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)資料，他們對(duì)11種抗癲癇藥（卡馬西平、丙戊酸鈉、非氨酯、加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、普瑞巴林、噻加賓、托吡酯、唑尼沙胺）進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果顯示：藥物治療組的患者中有0.43%產(chǎn)生過自殺意念或自殺企圖，而安慰劑組僅為0.22%；藥物治療組的患者中有4例發(fā)生自殺，而安慰劑組無一例自殺，藥物組相對(duì)安慰劑組總的自殺風(fēng)險(xiǎn)OR值為1.80。單藥統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)丙戊酸和卡馬西平的自殺率顯示出下降趨勢(shì)，但未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。基于以上的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果，F(xiàn)DA認(rèn)為與安慰劑相比，抗癲癇藥物可以增加自殺風(fēng)險(xiǎn)。但該薈萃分析存在一些方法學(xué)上的問題，比如采用藥物不良反應(yīng)資料作為研究資料導(dǎo)致報(bào)道偏倚，未對(duì)既往的精神疾病病史、家族史等危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)整等［10］，因而可靠性受到質(zhì)疑。近年來，一些研究對(duì)抗癲癇藥引起自殺風(fēng)險(xiǎn)增加的原因進(jìn)行了討論，包括抗癲癇藥的精神藥理作用，藥物劑量，精神性疾病史以及家族史等，但由于不同研究之間方法學(xué)上的差異，一直沒有明確的結(jié)論。

抗癲癇藥的精神藥理作用是一個(gè)重要的影響因素。不同的抗癲癇藥除了抗驚厥作用外，還對(duì)心境和行為產(chǎn)生一定的副作用。不同的AEDs對(duì)精神活動(dòng)的影響不同，抗癲癇藥物引起自殺風(fēng)險(xiǎn)增高的可能原因是藥物可以降低精神性疾病的發(fā)病閾值［10］。在傳統(tǒng)抗癲癇藥物中，苯巴比妥可能增加自殺危險(xiǎn)性，而卡馬西平和丙戊酸鈉可能具有預(yù)防作用［10］；新型抗癲癇藥物對(duì)心境和行為的不良反應(yīng)較傳統(tǒng)抗癲癇藥物顯著［12－13］。Andersohn等［14］嘗試按藥物導(dǎo)致抑郁的風(fēng)險(xiǎn)的不同將新型抗癲癇藥物分為低危組（奧卡西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、普瑞巴林）和高危組（噻加賓、左乙拉西坦、托吡酯、氨己烯酸），發(fā)現(xiàn)應(yīng)用高危組藥物引起的自殺相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)是沒有應(yīng)用藥物情況下的3倍，而應(yīng)用低危組藥物的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)與沒有應(yīng)用藥物無明顯差異。單藥自殺風(fēng)險(xiǎn)的OR值如下：拉莫三嗪 0.93，加巴噴丁 0.70，左乙拉西坦 6.42，托吡酯 2.42，氨己烯酸 2.44，奧卡西平、普瑞巴林和噻加賓組因?yàn)槲窗l(fā)現(xiàn)自殺相關(guān)行為，無法計(jì)算OR值，僅左乙拉西坦的OR值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

藥物劑量大小和藥物聯(lián)合種類也是考慮的因素，但這些因素的作用似乎不大。Wen等［15］發(fā)現(xiàn)：在抗癲癇藥物劑量增加時(shí)可以看到自殺意念的增加，但沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。服用3種AEDs的患者和單獨(dú)服用一種AED治療的患者相比，自殺的相對(duì)危險(xiǎn)度為3.1，但未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［6］。

雖然爭(zhēng)論一直沒有統(tǒng)一的結(jié)論，但一致的觀點(diǎn)是：把所有抗癲癇藥物的自殺風(fēng)險(xiǎn)等同看待顯然過于武斷，而且是不合理的。不論抗癲癇藥物是否會(huì)增加自殺傾向的風(fēng)險(xiǎn)，自殺風(fēng)險(xiǎn)都不應(yīng)該是停止或減少抗癲癇藥物應(yīng)用的指征，因?yàn)榘d癇控制不滿意導(dǎo)致的大腦功能受損、意外傷害和不明原因的突然死亡比自殺的危害大得多［10］。

2.7 外科治療 外科手術(shù)后的隨訪研究或薈萃分析均發(fā)現(xiàn)：接受外科治療的癲癇患者自殺可能性增加。在自殺的患者中，癲癇發(fā)作的控制情況參差不齊，自殺風(fēng)險(xiǎn)大小似乎與手術(shù)后有無發(fā)作沒有必然聯(lián)系［4］。Hamid等［2］對(duì)316例癲癇患者進(jìn)行手術(shù)后連續(xù)5年的觀察，在2296個(gè)觀察人年中，4名患者發(fā)生了自殺，與美國普通人群自殺風(fēng)險(xiǎn)相比，年齡和性別匹配后的標(biāo)準(zhǔn)化死亡率為13.3，自殺的4位患者手術(shù)后發(fā)作均已消失。目前還沒有研究前瞻性的研究不同手術(shù)方式與自殺風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，但 Bell等［5］的薈萃分析發(fā)現(xiàn)：顳葉切除術(shù)的癲癇患者，自殺標(biāo)準(zhǔn)化死亡率為13.9，高于其他外科治療（包括神經(jīng)調(diào)控治療）的6.37。對(duì)于手術(shù)與自殺風(fēng)險(xiǎn)增高的解釋，有人認(rèn)為可能與癲癇患者手術(shù)后邊緣系統(tǒng)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、神經(jīng)遞質(zhì)變化有關(guān)［2］。

2.8 其他因素 性別與自殺風(fēng)險(xiǎn)有一定關(guān)系，最終發(fā)生自殺在男性更常見，而自殺企圖在女性更常見；單純部分性發(fā)作和原發(fā)、繼發(fā)性全面性發(fā)作的發(fā)作頻率與男性自殺正相關(guān)，復(fù)雜部分性發(fā)作的發(fā)作頻率與女性自殺正相關(guān)［16］。癲癇發(fā)作頻率高的患者自殺有增高趨勢(shì)，但未見顯著性差異，病情嚴(yán)重程度、治療依從性、酗酒、藥物濫用等可能都與自殺風(fēng)險(xiǎn)有一定關(guān)系，但研究不多，結(jié)論不一［2，6］。

3 癲癇患者自殺的發(fā)生機(jī)制

自殺是一個(gè)復(fù)雜的生物－心理－社會(huì)問題。疾病導(dǎo)致的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位低下、精神疾患可能與癲癇患者的自殺有一定關(guān)系。除此以外，癲癇患者的自殺可能也存在生物學(xué)的作用，也許正如推測(cè)所述，癲癇和抑郁、自殺行為等精神性疾病之間的作用是雙向性的：在癲癇和精神障礙之間存在共同的病理生理機(jī)制，例如額顳葉的結(jié)構(gòu)、功能和神經(jīng)遞質(zhì)分泌的異常［17］。這種推測(cè)得到了臨床和基礎(chǔ)研究的支持。臨床資料顯示：某些癲癇患者的更容易出現(xiàn)精神性疾患，部分患者在接受藥物治療時(shí)更容易出現(xiàn)藥物相關(guān)的精神不良反應(yīng)［18］。一些基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)：在部分自殺患者，5－羥色胺（5-HT）代謝產(chǎn)物5－羥吲哚乙酸（5-HIAA）濃度偏低，5－羥色胺代謝異常也見于抑郁、焦慮以及癲癇等疾病［17］；在一部分癲癇患者，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)谷氨酸合成酶功能低下，與心境障礙、自殺等患者具有相似之處［19］。

4 小結(jié)

不同病因引起的癲癇臨床表現(xiàn)差異很大，而自殺也跟諸多因素有關(guān)，在自殺的癲癇患者中，可能由于多種危險(xiǎn)因素的疊加，患者出現(xiàn)精神性疾病，產(chǎn)生自殺意念或自殺企圖，最終發(fā)生自殺。臨床醫(yī)師在決定患者的治療方案時(shí)，考慮的因素是多方面的，除了藥物的療效，患者的性別、年齡、社會(huì)職能、精神性疾病史及家族史等都是需要考慮的因素。我們?cè)谂刂瓢d癇發(fā)作的同時(shí)，應(yīng)該提高對(duì)患者精神性疾病，特別是焦慮、抑郁以及自殺傾向的診斷意識(shí)，及時(shí)、早期識(shí)別高危患者，給予相應(yīng)的藥物、行為或心理治療。

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R742.1 （

2011－01－27）

A （責(zé)任編輯：曹莉萍）

* 北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（北京 100034）