脆性X綜合征26例兒童臨床特征☆

唐春岑超群鄒園園鄒小兵陳爭

·論 著·

脆性X綜合征26例兒童臨床特征☆

唐春*岑超群*鄒園園*鄒小兵*陳爭△

目的 分析脆性X綜合征（fragile X syndrome，FXS）兒童的臨床資料以探討利于盡早進行實驗室確診的臨床線索。方法 對26例2～14歲首次確診FXS的兒童詳細臨床資料進行回顧分析。結果 首診主訴主要為語言障礙和行為問題；癥狀行為發生率較高的有“語言障礙”、“智力差”、“孤獨癥樣行為”；12例（46.2%）有特殊面容和（或）體征；15例（57.7%）和11例（42.3%）首診診斷分別為精神發育遲緩、孤獨癥；總智商從重度智力低下至邊緣智力，平均（45.1±17.1），男女智商無統計學差異（t＝1.16，P＞0.05）；均無癲癇發作，1例腦電圖顯示癇性放電。結論 臨床中應重視行為問題等病史詢問及重視特殊體征的發現以減少漏診，孤獨癥兒童可考慮常規進行FXS篩查。

脆性X綜合征 臨床特點 兒童

脆性X綜合征（fragile X syndrome，FXS）是一種導致智力低下、發病率僅次于唐氏綜合征的X連鎖遺傳病。臨床表現主要為不同程度的認知功能損害、精神行為異常、青春期后巨睪丸，部分患者有長臉、招風耳、高腭弓等面部特點及孤獨癥樣行為特征。由于青春期前FXS兒童的臨床表現無特異性，缺乏大耳、下頜突出、大睪丸等特殊和典型體格特征，主要依據基因診斷，因此導致部分患兒漏診。本研究對確診為FXS兒童的臨床特征進行分析，旨在探討一些利于對可疑兒童患者盡早進行FXS實驗室診斷的臨床線索。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇于2002至2009年在我院兒童發育行為專科門診首診并確診為FXS的患兒。入組標準：外周血細胞遺傳學方法確診FXS（Xq 27表達頻率 ＞1%）的患兒，排除顱腦外傷、腦癱、中樞神經系統感染等疾病。共26例患兒，年齡2～14歲，平均（7.0±3.3）歲，其中男19例，女7例，脆性X檢查結果Xq 27表達頻率為2%～25%。

1.2 方法 對26例FXS患兒詳細的臨床評估資料進行復習并統計分析。

1.3 統計學方法 用SPSS 11.5對數據進行錄入與分析，計算相關指標的百分數和均值，計量資料采用t檢驗進行比較分析。檢驗水準為α＝0.05。

2 結果

2.1 首診主訴情況 11（42.3%）例患兒以“語言障礙”為主訴首診，10（38.5%）例患兒首診的主訴為“多動和（或）脾氣暴躁和（或）注意力不集中”。首診主訴為“學習困難和記性差”為4例（15.4%），均為學齡期兒童。1例（3.8%）患兒的首診主訴為“不與人溝通”。

2.2 常見的臨床 （行為）表現 對26例確診FXS的患兒的詳盡臨床資料進行分析結果發現FXS癥狀行為發生率較高的有 “語言障礙”（26例，100%）、“智力差”（18例，69.2%）、社交問題（16例，61.5%）、避免目光接觸（14例，53.8%）、重復刻板行為（13例，50.0%）、不聽指令（13例，50.0%）、注意力不集中和（或）多動（12例，46.2%）、脾氣暴躁（10例，38.5%）、攻擊行為（4例，15.4%）。其中語言障礙包括語言發育延遲，甚至無語言，以及語言質的損害，如自言自語、重復語言、語言單調等。絕大部分患兒（23例，88.5%）存在至少一項孤獨癥樣行為表現，包括社交障礙、避免目光接觸、重復刻板行為、不服從指令等。

2.3 特殊面容與體征 26例患兒中12例（46.2%）有特殊面容和（或）體征，其中8例（30.8%）有大耳、長臉，4例（15.4%）有睪丸增大，3例（11.5%）存在通貫掌，3例（11.5%）有眼距寬、眼外眥向上、眼裂小。除睪丸增大見于學齡期以上兒童外，其余特殊面容或體征見于各個年齡段兒童。

2.4 首診診斷情況 26例確診患兒中有15例（57.7%）首診診斷為精神發育遲緩，11例（42.3%）首診診斷為孤獨癥。

2.5 智力 26例患兒中有16例 （61.5%，男10例，女6例）完成了韋氏智力測驗所有分量表的測驗，余患者因好動、暴躁和注意力不集中不能完成所有分測驗或者完全不能配合任何分測驗。16例患者的總智商（full intelligence quotient，FIQ）在25～73，平均（45.1±17.1）；言語智商（verbal intelligence quotient，VIQ）為 （47.9±12.4）；操作智商（performance intelligence quotient，PIQ）為 （53.5± 19.9）。其中2例（12.5%）患者為邊緣智力（總智商70～84）；4（25.0%）例為輕度智力低下（總智商55～69）；中度智力低下 （總智商40～54）有6例（37.5%）；重度智力低下（總智商25～39）有4例（25.0%）。男性患者總智商平均（49.2±20.5），女性患者平均（38.3±12.3），男女平均總智商的比較差異無統計學意義（t值1.16，P＞0.05）。

2.6 合并癲癇 首診時所有患者均無癲癇發作史。9例（34.6%）患者進行了常規腦電圖檢查，其中只有1例（占11.1%）有癇性放電，其余5例（占55.6%）為輕度或界限腦電圖無癲癇波，3例（33.3%）為正常腦電圖。

3 討論

FXS通常以不同程度的認知功能損害、精神行為異常、特殊面容等為臨床特征。本研究樣本分析的結果也證明這點。雖然發現了不同的個體表現存在很大的差異，但其臨床表現存在一定的集中現象，如全部患者均存在語言發育問題，大部分患兒有智力差表現以及孤獨癥樣行為，其中包括社交障礙、重復刻板行為、避免目光對視、不聽指令等。

既往認為青春期前兒童的臨床表現無特異性，缺乏高前額、大耳、下頜突出、大睪丸等特殊和典型體格特征，但本研究發現近1／2患者有特殊面容和（或）體征，并且約 1／3患者有大耳、長臉、睪丸增大等典型體征，提示臨床中對可疑的兒童患者應重視特殊體征的發現以減少漏診。

雖然本研究發現100%的患兒存在語言問題，但以 “語言障礙”為主訴的患者僅11例 （占42.3%），而10例（占38.5%）患者以“多動和（或）脾氣暴躁和（或）注意力不集中”等外化性行為問題為主訴首診，因此易導致這些患兒獲得 “多動癥”等錯誤診斷，這提示FXS除認知功能受損外行為問題亦較突出。

FXS是孤獨癥的一個已知危險因素，研究認為FXS兒童尤其是男性FXS兒童較平常發育兒童以及其他發育障礙兒童更可能患孤獨癥，共患率的研究結果也因診斷工具以及樣本大小而異，數項研究（涉及200名以上病例）的結果發現FXS兒童共患孤獨癥的頻率為0%～50%［1］，一般認為在25%～30%間［2］。如果把診斷標簽擴大至孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD），那么估計高達76%FXS共患ASD［3］。另外有研究表明90%男性FXS患者至少有一項孤獨癥行為表現［4］。本研究結果發現26例患者中有11例（42.3%）首診時確診為孤獨癥并且也發現大部分甚至全部患者存在一項或一項以上孤獨癥樣行為表現，包括語言障礙、交往障礙以及行為問題等，結果與國外研究相似。盡管本研究不是一項基于人口分布的流行病學研究，不能推論FXS與孤獨癥的確切共患率。但結果也提示了孤獨癥患兒應常規進行脆性X染色體檢查，這也許能為孤獨癥的發病機制研究提供新的思路。另外，研究表明早期診斷和早期干預能改善孤獨癥的結局和預后，國外數項研究提示那些符合孤獨癥診斷標準的FXS男性患兒的認知損傷比那些單純FXS或單純孤獨癥患者更嚴重［5－7］，共患孤獨癥的FXS男性兒童比單純FXS或者單純孤獨癥的男性兒童預后要差［5，7］。因此有必要對FXS常規進行早期孤獨癥或者ASD的篩查及診斷，以便制定合適的干預措施從而改善其預后。

智力低下是FXS主要的臨床表現之一，本研究結果發現FXS出現不同程度的智力落后，從邊緣智力至重度智力低下。女性患者的平均總智商比男性患者平均總智商低，比較差異無統計學意義，這與文獻報告不一致，原因可能與取樣有關，本研究對象來自臨床樣本，因此大部分甚至全部患者可能是因為顯著或嚴重的臨床癥狀才到醫院就診。

研究表明20%FXS可有癲癇發作，具有癲癇發作的FXS患者腦電圖研究發現放電部位主要見于顳葉和額葉，在沒有癲癇發作的FXS患者腦電圖異常占23.0%，正常占77.0%，其中所有異常均為中央顳區棘波［8］。本研究結果發現26例患者首診時無一例患者有癲癇發作，11.1%患者腦電圖出現癇樣放電，結果低于文獻數據，究其原因可能有：①本研究樣本中只有34.6%患者進行了腦電圖檢查；②本研究中患者所采用的檢查均為常規一次性腦電圖而非視頻或動態腦電圖。

因此，在臨床工作中，對表現為語言障礙、認知或智力發育落后的兒童，應注重行為觀察及特殊面容、體征的發現，以免漏診。確診為孤獨癥的兒童可考慮常規進行FXS篩查。

［1］Demark JL，Feldman MA，Holden JJA.Behavioral relationship between autism and fragile X syndrome［J］.American Journal on Mental Retardation，2003，108（5）：314－326.

［2］Bailey DB，Roberts JE，Hooper SR，et al.Research on fragile X syndrome and autism： implications for the study of genes，environments，and developmental language disorders［M］.Developmental Language Disorders： From Phenotypes to Etiologies.New Jersey：Lawrence Erlbaum Associates，2004：121－150.

［3］Clifford S，Dissanayake C，Bui QM，et al.Autism spectrum phenotype in males and females with fragile X full mutation and premutation［J］.Journal of Autism and Developmental Disorders，2007，37（4）：738－747.

［4］Hagerman RJ.Physical and behavioral phenotype［M］.Fragile X Syndrome：Diagnosis，Treatment，and Research，3rd Edition.Maryland：The John Hopkins University Press，2002：3－87.

［5］Bailey DB，Hatton DD，Skinner M，et al.Autistic behavior，FMR？ protein，and developmental trajectories in young males with fragile X syndrome［J］.Journal of Autism and Developmental Disorders，2001，31（2）：165－174.

［6］Kaufmann WE， Cortell R， Kau AS，et al.Autism spectrum disorder in fragile X syndrome：communication，social interaction，and specific behaviors［J］.American Journal of Medical Genetics，2004，129A（3）：225－234.

［7］Kau ASM，Tierney E，Bukelis I，et al.Social behavior profile in young males with fragile X syndrome： characteristics and specificity［J］.American Journal of Medical Genetics，2004，126A（1）：9－17.

［8］ 虞雄鷹，鐘建民.脆性X染色體綜合征癲癇發作機制研究進展［J］.中國實用兒科雜志，2008，3（23）：227－229.

Clinical characteristics of children with fragile X syndrome：a study of 26 cases.

TANG Chun，CEN Chao-qun，ZOU Yuanyuan，ZOU Xiaobing，CHEN Zheng.Department of Child Developmental-Behavioral Center，The Third Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University，Guangzhou 510630.China.Tel：020－85253226.

Objective To investigate the clinical features for early diagnoses of fragile X syndrome（FXS）through a detail analysis of the clinical data of children with FXS.Methods The detail clinical information of a total of 26 children with FXS aged 2～14 years were retrospectively investigated.Results Language problems and behavioral disorders were the two most common initial complaints.Language handicap， poor intelligence， autistic-like behaviors were the most common symptoms.Twelve （46.2%） children had special facial features and／or special physical signs；Fifteen（57.7%）and 11（42.3%）children were diagnosed initially with mental retardation and autism，respectively；full intelligence quotient was between 25～73 with average 45.1±17.1.There was no significant difference in full intelligence quotient between boys and girls（P＞0.05） and electroencephalogram showed that no one had epileptic seizures and only one had epileptic brain waves.Conclusions Special attention should be given to history of behavioral problems and special physical features to avoid the misdiagnosis of FXS.Meanwhile，Autism should be evaluated routinely as a common co-morbidity in FXS.

Fragile X syndrome Clinical manifestation Children

R596

A

2011－04－15）

（責任編輯：李 立）

中山大學5010計劃項目（編號：2007024）

* 中山大學附屬第三醫院兒童發育行為專科（廣州 510630）

（E-mail：zouxb＠vip.tom.com）

△ 中山大學中山醫學院醫學遺傳學教研室