同期放化療后時代的鼻咽癌新輔助化療

朱國培

復旦大學附屬腫瘤醫院放療科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032

含順鉑為主的同期放化療方案+輔助化療已被廣泛地接受為局部中、晚期鼻咽癌的標準治療方案［1-4］。聯合現代的三維適形調強放療技術(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)，局部中、晚期鼻咽癌患者的3年生存率已接近90%。局部復發已不是目前治療失敗的主要原因，無法發現和消滅潛在的遠處轉移灶是目前同期化療+IMRT仍不能有效解決的首要問題。有報道顯示遠處轉移已占到鼻咽癌患者死因的48.2%［5］。另外相對較高的急性不良反應也是限制同期放化療有效實施的重要原因,在同期放化療的后時代如何優化治療策略，進一步提高對局部晚期鼻咽癌的療效已成為廣泛關注的熱點。

1 新輔助化療提高鼻咽癌生存的爭議

在可能減少鼻咽癌遠處轉移的治療手段中，新輔助化療一直受到重視同時又備受爭議。新輔助化療又稱誘導化療，用于放射治療前腫瘤血液供應良好時，有利于化療藥物到達鼻咽原發灶及頸部轉移淋巴結，發揮清除或抑制可能存在的微轉移灶的全身治療作用。同時有效的新輔助化療可在短時間減輕腫瘤負荷，并減輕由腫瘤引起的各種臨床癥狀。患者此時為初治狀態，營養狀況良好，對化療有良好的耐受性及敏感性。腫瘤的縮小，血供的增加，乏氧細胞減少還可以增加放射治療的敏感性，更好地起到消滅亞臨床病灶的增益作用。

雖然理論上新輔助化療有上述諸多優勢，但并未能轉化成臨床上的生存獲益。國際鼻咽癌研究組 (International Nasopharyns Cancer Study Group，INCSG) 完成的一項多中心Ⅲ期臨床隨機對照試驗，采用的新輔助化療方案為BEC(Bleomycin，Epirubicin and Cisplatin) 方案, 共3個療程，與單純放療比較，新輔助化療明顯減少了局部復發和遠處轉移的發生率，提高了患者的無病生存率，但未能提高總生存率，而治療相關毒性的致死率卻達8%［6］。1998年亞太地區臨床腫瘤學協會鼻咽癌研究組 (Asian-Oceanian Clinical Oncology Association Nasopharynx Cancer Study Group) 組織了一項包括6個國家和地區的多中心前瞻性Ⅲ期臨床隨機對照研究，新輔助化療方案為：表柔比星110 mg/m2+順鉑60 mg/m2，第1天，共2～3個周期，與單純放療比較，新輔助化療未能提高Ⅲ、Ⅳ期鼻咽癌的總生存率；但在亞組分析中顯示：新輔助化療提高了淋巴結>6 cm的鼻咽癌患者的無復發生存率，但未能降低遠處轉移率，總生存率有提高的趨勢。作者認為對局部晚期鼻咽癌常規行新輔助化療是不值得提倡的［7］。中山大學腫瘤防治中心對中晚期鼻咽癌患者(1992年福州分期Ⅲ、ⅣA期)也進行了同類前瞻性臨床隨機研究，新輔助化療方案為2個療程的DDP+ 5-FU + BLM，新輔助化療組和單純放療組在局部區域無復發生存率、無病生存率、無遠處轉移生存率以及總生存率上差異均無統計學意義(P>0.05)，但新輔助化療組中T3、T4期患者的局部無復發生存率顯著提高；并提出新輔助化療的適應證：⑴T3、T4期患者；⑵巨大淋巴結轉移患者；⑶鼻咽癌引起癥狀嚴重患者；⑷因各種原因如口腔處理或機器設備緊張需長時間等待放療的患者［8-10］。來自香港的Chua等［7,11］和中國廣州的Ma等［8］對上述兩項大樣本的Ⅲ期臨床隨機試驗進一步進行了匯總分析，作者收集了784例入組患者的各項資料重新建立了數據庫，并更新了隨訪結果。分析結果顯示：由于降低了局部區域性復發(P=0.037)和遠處轉移(P=0.088)，聯合新輔助化療明顯提高了5年無復發生存率(50.9% vs 42.7%，P=0.014) 和疾病相關生存率(63.5% vs 58.1%，P=0.029)，但總生存率無提高，兩組病例的5年生存率分別為61.9%和58.1%，7年生存率分別為57.2%和48.0%。以上述研究為主要證據的薈萃分析同樣顯示，聯合新輔助化療可明顯降低局部區域性復發(RR=0.74；95%CI：0.60～0.91；P=0.005)和遠處轉移風險(RR=0.67；95%CI：0.54～0.83；P=0 .000 3)，但無明確的生存獲益［12］。

爭論能顯示新輔助化療提高總生存的報道來自韓國漢城國立大學的研究。137例局部晚期的鼻咽癌患者隨機分為新輔助化療+放療組和單放組，新輔助化療組選取5-FU+DDP 或5-FU+卡鉑。84%的患者完成了計劃中的3個療程, 5年生存率及無瘤生存率DFS化療、放療組與單放組分別是71%和59%(P=0.04)，63%和52%(P=0.04)；5年無轉移生存率、5 年無局部復發生存率化療、放療組與單放組分別是84%和66%(P=0.01)，69%和56%(P=0.09)。作者分析指出生存率的提高主要得益于化療加放療組減少了遠處轉移［13］。臺灣學者Hong等［14］采用5藥聯合的新輔助化療方案也獲得了相似的陽性結果。相比國際上報道的研究，國內發表的研究多為Ⅱ期小樣本量的試驗結果，多數的前瞻性及回顧性研究均顯示新輔助化療聯合放療能提高鼻咽癌的近期及遠期療效［15-16］。其中不乏一些設計良好的研究，中山大學的孫瑞等［17］采用回顧性配對臨床研究的方法評價新輔助化療在局部晚期鼻咽癌放射治療中的作用，結果顯示以順鉑為基礎的新輔助化療加放療能改善局部晚期鼻咽癌患者的無遠處轉移生存率和總生存率。

綜合上述前瞻性臨床隨機研究結果結合一些較大宗病例的回顧性研究結果來看，多數研究顯示新輔助化療提高了進展期鼻咽癌患者的局部區域控制率，部分研究結果顯示降低了遠處轉移率，但在遠期療效方面，新輔助化療能否提高總生存獲益仍有爭議。因此，很有必要對現有的臨床試驗進行整合，特別是鼻咽癌的同期放化療已被證明能提高局控率和降低遠處轉移率，并能有效地提高總生存率。同時患者對新輔助化療的耐受性優于同步放化療后的輔助化療，新輔助化療聯合同期放化療是大多數研究者自然想到的下一步研究方向。目前世界范圍內此項研究已廣泛開展, 尋找最佳序貫放化療模式、化療方案和劑量強度，是該研究的重要任務。

2 新輔助化療后同期放化療的Ⅱ期臨床試驗結果

新輔助化療仍然是控制亞臨床轉移性病灶的有效方式，對低T分期和高N分期腫瘤，尤其是淋巴結轉移位于Ⅳ區，治療后的遠處轉移風險遠大于局部區域性復發，而局部區域性復發通常可通過局部挽救性治療控制，況且鼻咽癌對化療敏感，因此很有必要增加全身化療。對局部的大腫塊或腫瘤緊貼重要正常組織(如腦干)，直接進行放射治療通常具有較大難度，給與腫瘤足量的放射治療常受到周圍正常組織的制約，若在放射治療前給與新輔助化療使腫瘤縮小將有利于放射治療計劃的設計。在Ⅲ期臨床試驗中已經證實，新輔助化療具有降低局部區域性復發和遠處轉移的風險的效果，但未能轉化為總生存率的獲益，其中的原因可能是化療藥物的強度和效應不夠或局部治療的強度不夠［18］。因此，改用紫杉醇類為主的新輔助化療方案或與同期放化療聯合有可能提高療效。

近年來，在鼻咽癌綜合治療中至少有5項Ⅱ期臨床試驗研究了新輔助化療聯合同期放化療的療效，均獲得了令人鼓舞的結果，3年總生存率達到70%以上［19-23］。香港的Chan等［21］報道了31例Ⅲ期和ⅣAB期鼻咽癌患者應用新輔助化療加同期放化療的療效。患者先給予2個周期的TC方案(紫杉醇70 mg/m2，每周1次；CBP AUC 6，第1天)新輔助化療，每3周為1個周期；然后給與常規放射治療(總量66 Gy/33次)和每周DDP(40 mg/m2)同期化療。該治療方案的依從性良好，放射治療結束時97%的患者達到完全緩解。中位隨訪期33.7個月，分別有6例和3例發生遠處轉移和局部區域性復發，2年無進展生存率和總生存率達到78.5%和91.8%。在Al-Amro等［22］的報道中，患者先接受2個周期的EP方案(表柔比星+DDP)化療，再給與DDP單藥同期放化療，Ⅳ期鼻咽癌的3年生存率達到70%。Oh等［24］報道采用TP方案新輔助化療后同期放化療治療初治局部晚期鼻咽癌患者，5年總生存率、局部控制率、遠處轉移控制率分別為77%、93%和92%。2009年Hui等［25］的一項隨機對照研究結果表明新輔助化療+ 同步放化療與同步放化療相比(放療均使用IMRT)能提高3年總生存率和3年無進展生存率, 且急性不良反應無顯著差異。該研究表明新輔助化療與標準的治療方案結合將會有較大的研究價值及應用前景。但還需要大量的隨機對照試驗進一步驗證。

3 含紫杉醇類的新輔助化療方案

目前在鼻咽癌病例中，尚無新輔助化療加同期放化療與同期放化療的Ⅲ期臨床試驗結果，最佳的新輔助化療方案也尚未明確，以DDP為主的新輔助化療方案仍是目前應用的主要方案，其中以PF方案最為常用。有研究顯示：PF或PFB方案新輔助化療治療鼻咽癌患者有效率可達75%以上，但完全緩解率相對較低，只有20%左右［26-27］。借鑒其他部位頭頸鱗癌的研究成果，多項Ⅲ期臨床試驗已經證實作為新輔助化療的TPF(紫杉醇類+PF)方案優于PF方案［28-32］。

來自歐洲的TAX 323 Ⅲ期臨床研究對于不可切除的頭頸部鱗癌患者進行隨機分組，研究組TPF新輔助化療：第1天時使用多西他賽75 mg/m2后給予順鉑 80 mg/m2，順鉑輸注結束后開始使用5-FU 750 mg/(m2·d-1)，連續輸注5 d。對照組PF新輔助化療：順鉑100 mg/m2輸注結束后開始使用5-FU 1 000 mg/(m·d)，連續輸注5 d。結果顯示TPF方案顯著延長患者的中位OS (TPF組18.8個月 vs PF組14.5個月，P=0.02)和TTF (TPF組10.5個月 vs PF組7.8個月，P=0.003)，差異均有統計學意義。化療期間常見的嚴重非血液學不良反應為脫發、口腔炎、感染、惡心、嘔吐、厭食、腹瀉和聽力下降等。TPF組脫發和感染較多見，其余不良反應則多見于PF組。TPF組中3/4級中性粒細胞減少較常見，而PF組重度血小板減少和貧血較常見。研究證實，對腫瘤不可切除的頭頸部鱗癌患者，在PF新輔助化療方案中加入多西他賽可顯著改善生存質量，并且具有良好的耐受性。

而隨后進行的TAX 324 Ⅲ期臨床研究將501例Ⅲ或Ⅳ期頭頸部鱗癌患者隨機分入TPF(多西他賽+順鉑+5-FU)組或PF(順鉑+5-FU)組新輔助化療+同期放化療［30］。試驗組(TPF)：順鉑劑量增加為100 mg/m2，其余同TAX 323。對照組(PF)：同TAX 323研究。TPF組的死亡風險降低了30%(HR=0.70；95%CI：0.54～0.90；P=0.006)。TPF組中位OS顯著長于PF組［71個月(95%CI：49個月～未到達) vs 30個月(95%CI：21～52個月)；P=0.006］。TPF組3年生存率亦顯著優于PF組 ［62%(95%CI：56%～68%)vs 48%(95%CI：42%～55%)；P=0.002］。TPF組新輔助化療后總緩解率高于PF組(72% vs 64%；P= 0.07)。綜上所述，對于局部晚期頭頸部鱗癌患者，除單純同期放化療外，以TPF方案為基礎的序貫療法也是一種合理選擇。

到2007年后國內許多單位陸續開展了TP/TPF方案聯合同期放化療的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，近期報道的結果均令人鼓舞，長期生存結果期待中［33-34］。

4 新輔助化療研究中的關注點

4.1 新輔助化療對后續放療的影響

新輔助化療幾個療程為宜，目前還沒有定論，2～4個療程是常見的用法。雖然化療療程的增加，有助于病灶的緩解率增加，也有助于殺滅更多的微轉移灶及CTV病灶。但化療周期的延長勢必延誤放療開始時間，使得腫瘤加速再增殖的機會增加。放射生物學研究表明頭頸部腫瘤在放療開始后的1～4周內腫瘤細胞開始出現加速再增殖。如果后面的放療劑量不減少，則勢必會產生更大的放射損傷，從而影響鼻咽癌患者的遠期生存率 。化療強度的增加，患者血液毒性也會增加，尤其是含紫杉類藥物方案的3～4度中性粒細胞減少會明顯增加，除了可能導致放療開始的延誤，也會增加急性放射性口腔、咽黏膜炎的發生，造成后續放療依從性變差。腫瘤在經受多次化療后，未被殺滅的部分有可能產生藥物的抵抗性種，耐藥機制包括腫瘤細胞可加強化療藥物向細胞外的轉運，化療藥物代謝動力學的改變，腫瘤細胞對DNA損傷或細胞周期調節藥物的獲得性失敏［36］。因此新輔助化療也不是越多越好，1～2個療程后仔細評估腫瘤的退縮效應極為重要，如病灶緩解退縮不明顯或緩解期短，盡快開始放療比較合理。

另外放療醫生應充分認識到新輔助化療僅為放療前予以2～3個療程化療, 根據化療指數殺滅的作用特點，其能將1×1012/cm3以上腫瘤細胞降至1×109/cm3以下, 即可達到臨床完全緩解，但這并不是真正意義上的完全緩解，許多腫瘤干細胞仍處于存活狀態。另外相對于具有高危轉移因素或存在著未能檢測出的微轉移灶來說新輔助化療的作用也是有限的。因此, 不能簡單地憑癥狀的改善，影像學上病灶的顯著縮小來完全地判定新輔助化療的作用。相對于局部晚期患者, 新輔助化療是有利于局部晚期鼻咽癌的治療, 但只是2～3 個療程的新輔助化療還是略顯強度不足,尚無證據顯示可以縮減其后續的局部治療。

4.2 腫瘤對新輔助化療的敏感性與預后評估

有基礎研究表明，腫瘤原發病灶對新輔助化療的敏感性可以用來預測隨后治療的效果，評估患者的預后情況。腫瘤對新輔助化療敏感的患者有著相對較好的預后；若腫瘤對新輔助化療反應不敏感，其遠期生存率可能較低［37］。新輔助化療作為腫瘤的初始治療，其敏感性能否預測患者的預后，并進而指導進一步治療方案的制定和調整尚不清楚。目前臨床上只是借助CT、MRI顯示腫瘤病灶大小的退縮情況，依據RECIST體積的標準來評價新輔助化療療效。但對于CT、MRI上顯示的殘留病灶中是否仍然存在腫瘤活性細胞，這兩種影像學工具無法提供準確的信息。這為后續的放療方案的制定帶來了不確定性。新輔助化療后如果還存在大量增殖活性明顯的腫瘤細胞有可能導致后續放化療的失敗。反之為了確保腫瘤的殺滅，過度的放化療會給患者帶來嚴重的損傷。目前尚無明確分子標志物來反映腫瘤對化療的敏感性，但是基于PET/CT為代表的功能影像能夠敏感地獲取殘留腫瘤的糖代謝水平情況，反映殘留腫瘤細胞的活性水平，以鑒別殘留的是腫瘤活性細胞還是壞死細胞，從而準確評估療效。18F-FLT 可能是一種比18F-FDG腫瘤特異性更高的PET示蹤劑，并可能在早期無創評價腫瘤治療反應及預后評估方面具有重要價值。Dohmen等［38］對2例原發性乳腺癌患者在化療前后進行了18F-FLT PET顯像，發現其攝取值在一個療程的化療后分別減少了21%和83%，這是關于18F-FLT PET監測化療后腫瘤反應的最早的臨床報道，18F-FLT攝取值的變化可以評價化療的療效。目前基于化療敏感性的臨床試驗已成為基礎和臨床研究的熱點之一，臨床迫切需要一個準確、切實可行的化療敏感性評價指標。

4.3 新輔助化療后鼻咽癌靶區的勾畫

2009年的紅皮雜志發表了頭頸腫瘤新輔助化療后靶區勾畫的共識即按照新輔助化療前的GTV勾畫，劑量亦不降低，而做出這個共識主要是基于理論上的推測，缺乏循證醫學依據［39］，而且并不適合鼻咽癌的實際情況。由于鼻咽癌對新輔助化療較為敏感，化療后腫塊退縮、甚至分期降低，有報道新輔助化療可以使鼻咽癌T和N分期降低達33.3%和50%［40］。目前的IMRT技術可以實現腫瘤靶區與正常組織間的劑量下降梯度很大，新輔助化療后腫瘤體積如果顯著縮小，以新輔助化療前的靶區放療勢必有較多的正常組織受到不必要的照射(特別是靶區內的正常組織如被腫瘤包繞的血管鞘)，而按化療后腫瘤勾畫GTV的調強放療能使高劑量區體積減少，但存在化療后消退的部分GTV瘤灶劑量不足造成局部控制率和生存率下降的風險［41］。仔細觀察鼻咽癌的侵犯特征會發現2種主要類型的外侵：⑴膨脹性生長，如腔內的外生性腫塊、無包膜受侵的淋巴結等，此類生長類型的病灶新輔助化療后靶區大小可以隨其退縮而縮小；⑵侵潤性生長，如顱底骨的破壞，頭長肌、翼內外肌的受累，此類生長類型的病灶誘導化療后，退縮的表現在影像學上范圍縮小不明顯，影像的強化可能有所減弱好轉，故放療靶區并不能縮小。至于放療劑量還是要根據影像學提示的腫瘤密度來定。影像上的可見腫瘤其密度一般大于1×10/cm，而影像上不可見的腫瘤一般小于1×109/cm3。通常對于頭頸鱗癌來說， 6.5～7.0 Gy 能使腫瘤密度降低一個十進制數量級［42］，依據此63 Gy的劑量水平可以使密度小于1×109/cm3的腫瘤得到根治。如果新輔助化療后腫瘤退期至T1-2期狀態，肉眼可見的那部分殘留腫瘤仍需給予T1-2

期病灶應有的根治量，而腫瘤消退那部分區域的劑量可降至63 Gy。這對部分面臨腦、腦干、延髓、脊髓、眼球等超量風險的晚期患者，借助化療的療效適當降低放射治療劑量限制還是有益的。

5 總結

鼻咽癌的新輔助化療雖然未獲得生存獲益的肯定證據，但是其優良的緩解率及減少遠處轉移的潛能，仍激發著廣大研究者的興趣。隨著新藥及分子靶向治療的出現，更高效能的誘導方案可能會改變目前對新輔助化療的看法。新輔助化療療效的預測及與后續放療配合是目前優化治療策略的研究熱點。含紫杉類的新輔助化療方案聯合同期放化療對比同期放化療的期研究已廣泛飯開展，期望不久的將來為鼻咽癌新輔助化療的臨床應用提供充足的循證醫學證據。

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