鼻咽癌分期研究

潘建基

福建醫科大學教學醫院、福建省腫瘤醫院放療科，福建 福州 350014

腫瘤分期是影響包括鼻咽癌在內的頭頸部腫瘤預后的主要因素之一。TNM分期是目前國際通用的惡性腫瘤分期系統，用于評估腫瘤侵犯的范圍，是惡性腫瘤最主要的預后評價指標。50多年前國際抗癌聯盟(UICC)就定義了分期的目的：指導臨床醫師制定治療方案；判斷預后；評估治療療效；便于不同單位學術交流；有助于人類惡性腫瘤持續性研究［1］。基于循征醫學的鼻咽癌分期系統不斷發展，西方國家及中國香港、臺灣等地區已經歷了從何氏分期到目前使用的UICC/AJCC分期第七版，而國內則經過了從1959年的天津分期到2008分期的更新。

1 UICC/AJCC分期第七版

鼻咽癌UICC/AJCC分期第七版與第六版相比，主要關注的解剖結構包括鼻腔、口咽、咽后淋巴結等，其修訂要點如下：⑴將腫瘤侵犯口咽和(或)鼻腔且無咽旁間隙侵犯者由原來的T2a下調為T1；⑵咽旁間隙侵犯歸為T2期；⑶咽后淋巴結轉移歸為N1期。

UICC分期小組參照2009年NCCN癌癥治療指南，規定鼻咽癌分期檢查必須包括臨床體檢、鼻咽組織活檢病理及胸部影像以排除轉移。對于鼻咽及顱底的影像學檢查，采用Gd劑增強MRI，下界掃描范圍要求到鎖骨水平以觀察頸部淋巴結情況。對N2-3或非角化癌患者需行骨掃描及胸腹部CT掃描。此外，根據Chua等［2］和Ng等［3］的研究，PET/CT判斷鼻咽癌遠處轉移的敏感性、特異性、準確性高，可代替常規分期檢查用以排除遠處轉移。

Lee等［4］通過對2 687例初治鼻咽癌患者的回顧性研究發現，將UICC/AJCC分期第六版中T2a合為T1，T2b成為T2后，各臨床分期、T分期、N分期之間的生存曲線能較好地拉開，病例數分布均勻且臨床分期內的各亞組之間死亡風險比較一致。隨后，Heng等［5］和Liu等［6］研究得到的數據均支持上述修訂意見。UICC分期小組綜合分析上述結果，考慮到在不同研究中，T2a亞組與T1的預后均無差異，因此接受此建議，T2a合并到T1，而T2b較T1患者的局部失敗、遠處轉移以及疾病相關死亡風險均增加，差異有統計學意義(P<0.05)，因而將T2b歸為T2。

鼻咽癌AJCC分期第六版中未提及咽后淋巴結的歸屬，導致各腫瘤中心對其定義也不同，有的忽略不計，有的將其歸為N1，有的將其歸為T2b，有的根據單雙側累及與否，分別歸為N1或N2。歸類的混亂容易導致各中心交流的困難。

Ma等［7］對749例鼻咽癌患者的CT資料分析時，以最小徑≥5 mm作為咽后淋巴結轉移的診斷標準，發現N0合并咽后淋巴結轉移的死亡及遠處轉移風險比與N1相似，N0中單側與雙側咽后淋巴結轉移患者比較，總生存率、無遠處轉移生存率的差異無統計學意義(P>0.05)，將咽后淋巴結(不論單側或雙側)歸為N1后，對T分期、N分期及總的臨床分期分布影響不大，因此推薦在UICC/AJCC中將咽后淋巴結劃分為N1。

之后，新加坡國立癌癥中心對一組通過CT診斷的鼻咽癌患者的8年隨訪數據分析研究也發現，N0患者中合并咽后淋巴結轉移的遠處轉移風險比與N1相似，認為應將咽后淋巴結轉移歸為N1［8］。

Tang等［9］對924例鼻咽癌患者MRI資料進行研究發現，MRI診斷咽后淋巴結轉移率為73.5%，優于CT。多因素分析發現，咽后淋巴結是遠處轉移的獨立預后因素，N0患者中有或無咽后淋巴結轉移的生存率差異有統計學意義(P<0.05)。單、雙側兩組患者的遠處轉移率差異無統計學意義(P>0.05)，不論單、雙側轉移，咽后淋巴結均歸為N1后，N分期生存曲線能較好地拉開。

鑒于上述研究，UICC分期小組同意將咽后淋巴結歸為N1，且不論其同側、對側或單雙側。鼻咽癌UICC/AJCC分期第七版最大優點是將咽后淋巴結做了明確歸屬，但分期中顳下窩及咀嚼肌間隙的概念依然并存，而且N分期仍采用體檢觸診的參數，這種較為主觀的標準，臨床醫師往往難以掌握，也不能適應精確放療對靶區定義的需要。

2 中國鼻咽癌2008分期

中國鼻咽癌2008分期自2009年1月開始實施，其與UICC/AJCC分期的主要區別為：⑴鼻腔、口腔侵犯為T2而非T1；⑵鼻旁竇侵犯為T4而非AJCC規定的T3；⑶N分期標準全部采用基于MRI影像的客觀參數，即將MRI上所示淋巴結大小、頸部淋巴結的分區、側數、包膜外侵犯作為分期因素。

中國鼻咽癌2008分期最重大的突破：⑴確立了MRI影像學作為鼻咽癌分期的首要手段，并建立了MRI掃描規范和報告模板；⑵明確了各解剖結構的定義，如咽旁間隙、鼻腔、口咽受累的定義，頸部轉移淋巴結的影像學診斷具體標準，頸部淋巴結分區標準等。

MRI掃描序列及掃描范圍等對圖像質量影響甚大，“鼻咽癌2008分期”方案建立了MRI掃描的規范，包括掃描序列、范圍、條件等。該規范有利于各中心鼻咽癌MRI診斷水平的統一，同時也有助于新采用MRI診斷的放療單位工作的開展。建立統一的報告模板可以提高醫學影像科醫師對鼻咽癌疾病特點的認識，并養成良好的讀片習慣，避免遺漏；有助于影像科醫師與臨床醫師對鼻咽癌分期的共同理解，從而提高診斷的準確性。最為重要的是全國使用統一的MRI掃描規范和報告模板，有利于縮短各單位鼻咽癌診斷水平的差距，最終提高整體水平。

中國鼻咽癌2008分期對于臨床治療的影響還在于可直接指導放療靶區的勾畫。一方面，MRI顯示鼻咽癌侵犯范圍的價值高于CT，表現在鑒別副鼻竇的腫瘤侵犯與阻塞性炎癥，鑒別咽后淋巴結轉移與腫瘤直接侵犯咽旁間隙、以及判斷鼻咽超腔、咽旁間隙、口咽、咽后淋巴結、顱底骨質、海綿竇、頸椎和顳下窩侵犯等。有文獻報道，與CT相比，MRI診斷鼻咽周圍軟組織受侵的檢出率能提高20%～35%，診斷顱底骨質侵犯的檢出率能提高17%～20%，診斷顱內受侵的檢出率能提高17%，病灶的清晰顯示防止了靶區的遺漏［10-13］。香港及大陸的研究均報道，與CT相比，基于MRI診斷的鼻咽癌治療療效有所提高，差別有統計學意義(P<0.05)［14-15］。另一方面，2008分期的N分期采用影像學淋巴結分區法不僅有利于預后的判斷，而且有利于制定治療方案，如指導鼻咽癌頸部放療靶區的確定和勾畫。目前探討最熱烈的問題是N0患者是否需要預防照射下頸部淋巴結引流區。來自中山大學腫瘤防治中心的回顧性研究發現，鼻咽癌頸部淋巴結轉移為順序性，故不支持N0患者Ⅳ區和鎖骨上淋巴結引流區的預防性照射［16］。而復旦大學附屬腫瘤醫院總結了410例CT確診的N0患者，常規放療僅照射上頸部，僅1例在Ⅳ區(照射野外)復發［14］。上述兩項研究均支持N0患者不需要預防照射下頸部淋巴結引流區。這一頸部預防性放療區域原則的改變，必將減少頸部纖維化、放射線肺炎等放療后期反應發生率，從而提高鼻咽癌患者的生存質量。

3 進展和展望

自鼻咽癌2008分期修訂后，國內鼻咽癌分期相關研究空前活躍，主要集中在對新分期的驗證、新分期與’92分期的對比、MRI對于分期的作用、調強放療下新分期的合理性等方面的研究。

毛燕萍等［17］通過對MRI診斷的924例鼻咽癌患者進行回顧性研究來驗證鼻咽癌2008分期的合理性。結果顯示，病例分布較均衡，T1～T4期的4年無局部復發生存曲線能較好地分開，但T1與T2組、T2與T3組、Tl與T3組之間差異無統計學意義(P>0.05)；N分期及臨床總分期各期生存曲線能較好地預測預后。多因素分析結果顯示，頸部淋巴結的分區、包膜外侵犯、側數是影響鼻咽癌總生存和無遠處轉移生存的獨立預后因素，而頸部淋巴結的橫斷面最大徑不是鼻咽癌獨立的預后因素。該研究再次證明新的分期將頸部淋巴結的分區、包膜外侵犯、側數納入N分期標準是合理的。

宗井風等［18］則通過777例MRI診斷的鼻咽癌患者對新分期與’92分期進行對比研究。分析發現兩種分期中，T分期、N分期和臨床分期的病例分布相似，T分期局部復發生存曲線和臨床分期疾病相關生存曲線也比較一致。’92分期標準下N0與N1期無遠處轉移生存曲線相似，N1與N2期的曲線接近有統計學意義(P<0.05)；2008分期標準下N0與N1a、N1b期曲線相交叉，但Nlb與N2、N2與N3期曲線均能較好拉開。該研究認為，鼻咽癌2008分期的T分期簡化是合理的，新分期的N分期能更好地預測遠處轉移。

蘇勝發等［19］對498例采用調強放療技術治療的鼻咽癌患者，對比2008分期與’92分期的差異，結果發現：’92分期與2008分期標準T1、T2、T3期局部無復發生存曲線靠攏或交叉，但均與T4期間隔不交叉。’92分期標準N1、N2期無遠處轉移生存曲線幾乎重疊，而2008分期標準各N期間不相交。兩種分期標準臨床分期的腫瘤相關生存曲線相似。該研究認為，鼻咽癌’92分期和2008分期標準差異主要體現在N分期，2008分期較’92分期能更好地預測無遠處轉移生存率，T分期和臨床分期差異不大。兩種分期標準有一定的一致性和相關性。

此外，還有一些研究對2008分期修訂之時眾多鼻咽癌專家關心的翼內肌、翼外肌或咀嚼肌間隙受累、顱神經侵犯等細節問題進行了深入研究［20-21］，均可促進未來分期的發展。

TNM分期是以解剖結構為基礎的分期，其理論基礎是惡性腫瘤發生的時間越長，腫瘤體積越大，可能侵犯的解剖范圍越廣，治療的效果越差。隨著診斷技術和治療水平的提高，分期系統需要不斷修訂完善。

近幾年的研究報道，EB病毒DNA的表達水平對評價療效、判斷預后具有重要的意義，Leung等［22］研究發 現，鼻咽癌患者血清EBV病毒DNA表達水平具有獨立的預后意義，可將其引入鼻咽癌分期系統中。但不同的研究者所檢測到的EBV病毒DNA的表達水平以及選取具有臨床意義的臨界值具有較大的差異，且有文獻報道鼻咽癌低發區EBV病毒DNA檢測率較低，不具預后意義［23］。

Chong等［24］的研究表明，鼻咽癌原發灶體積反映預后，建議納入分期系統中。但腫瘤體積的評估和分級尚未統一，若引入分期系統，還需進一步采用相關分期研究的方法確定其地位和具體修訂方案合理性。

國內外各個中心采用調強放射治療鼻咽癌的初步報道，3～4年的局部控制率可達90%以上［25-27］。Lin等［27］報道，323例鼻咽癌采用調強放療后，T分期不再是具有獨立預后意義的因素。肖巍魏等［28］通過對570例鼻咽癌調強放療患者的分析發現，采用IMRT技術治療鼻咽癌患者，鼻咽癌UICC/AJCC分期系統存在不同期別5年生存率差異不明顯的現象。隨著調強放射治療技術的普遍使用，鼻咽癌的預后因素將發生巨大的變化。因此，分期系統還需要不斷修訂完善。

無論是國內2008分期標準還是國際的UICC/AJCC第七版分期標準都是由分期工作小組，在綜述文獻的基礎上形成的專家共識。循證醫學證據僅僅限于某一條目建議的研究，整體分期的制定缺乏生存資料的驗證。鼻咽癌2008分期提出的兩步走戰略思路和方案，其第二步就是對專家共識進行前瞻性、多中心的臨床驗證，進而修正完善，符合鼻咽癌臨床分期的發展性和科學性原則。

我國鼻咽癌病例數為世界之首，我們希望在中國鼻咽癌分期工作委員會的組織下，充分利用這種資源優勢，進行多中心前瞻性研究，促進鼻咽癌分期研究和進一步完善鼻咽癌分期系統。

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