精神分裂癥的感染與免疫學研究進展

高可潤禹順英

·綜 述·

精神分裂癥的感染與免疫學研究進展

高可潤*禹順英*

精神分裂癥 感染 免疫學

精神分裂癥是一種高發生率、高致殘率、高疾病負擔的重性精神疾病，目前病因尚不明確。感染及免疫系統功能異常可能與精神分裂癥的發生發展有密切關系，本文參考近年來的國內外研究，對精神分裂癥的感染與免疫學研究進展進行綜述。

1 感染與精神分裂癥

1.1 產前感染暴露與精神分裂癥 本文以研究關注較多的流感病毒、剛地弓形蟲和2型單純皰疹病毒 （herpes simplex virus，HSV-2）為例探討產前感染暴露與精神分裂癥之間的關系。

1.1.1 流感病毒 雖然早期有多項關于產前暴露于流感大流行與精神分裂癥的關系的研究，但這些研究中提到的“暴露”缺乏明確的孕期感染的生物學證據，因此研究結果有一定的局限性。Selten等［1］的meta分析結果顯示任何時期的母孕期流感暴露與精神分裂癥均無顯著相關。

2004年Brown等［2］的一項病例對照研究首次根據血清學感染證據定義暴露，檢測了兒童健康與發展研究（child health and development study，CHDS）的出生隊列樣本中存檔的母孕期血清中的流感病毒抗體水平，結果顯示早孕期 （孕期前三個月）暴露于流感，后代患精神分裂癥的風險將增高7倍。

動物實驗也支持了產前流感暴露與精神分裂癥的關系，如Moreno等［3］的研究顯示母孕期暴露于H1N1流感病毒的幼鼠出現了精神分裂癥樣改變，但在幼鼠大腦并未檢測到H1N1病毒，因此幼鼠的精神分裂癥樣改變可能不是H1N1病毒感染的直接效應，而是母鼠病毒感染后引起的免疫反應對胎兒大腦發育的影響。

1.1.2 剛地弓形蟲 Brown等［4］檢測了CHDS樣本中精神分裂癥患者和對照的母親孕期存檔血清中的剛地弓形蟲抗體，結果顯示母孕期剛地弓形蟲IgG抗體升高的個體患精神分裂癥的風險是對照組的2.61倍。Mortensen等［5］在丹麥的出生隊列樣本中進行的一項病例對照研究檢測了存檔的新生兒血液濾紙中的剛地弓形蟲抗體，結果顯示病例組在新生兒時期的血清IgG抗體顯著高于對照組。因為新生兒的IgG抗體只能是來自于母親，所以這實際上支持了Brown等的研究：孕期剛地弓形蟲IgG抗體明顯升高與后代發生精神分裂癥是顯著相關的。目前廣泛認可剛地弓形蟲感染和一些神經精神疾病相關，并且感染者后代精神分裂癥患病風險增高可能不是寄生蟲本身對胎兒的直接影響，而是母體免疫系統為了抑制剛地弓形蟲的活化而長期處于激活狀態造成的。

1.1.3 HSV-2 Buka等［6］使用圍產期合作項目（collaborative perinatal project，CPP）中的樣本進行了一項病例對照研究，結果顯示孕期HSV-2 IgG抗體水平與后代顯著升高的精神疾病患病風險有顯著的相關性，進一步的研究結果顯示母孕期HSV-2抗體陽性的個體在成年后發生精神分裂癥的風險增加了1.8倍，當母親懷孕期性活動頻繁時，患病風險則高達2.6倍［7］。近期Mortensen等［8］在丹麥的一項研究結果顯示新生兒時期的高濃度HSV-2 IgG抗體與成年后患精神分裂癥的高風險性顯著相關，由于新生兒的HSV-2 IgG抗體基本都來自母親，所以這也了支持Buka的研究結果。但Brown等［9］在CHDS樣本的研究中，并沒有得到母孕期HSV-2暴露和精神分裂癥有顯著的相關性，研究結果的不一致可能與樣本種族差異、暴露的定義、檢測方法、樣本人群的危險性行為以及失訪因素等有關。

1.2 產前感染、免疫與精神分裂癥 為探討產前感染暴露引起后代精神分裂癥患病風險增加的機制，有多項研究通過動物實驗給母體注入聚肌胞苷酸 （polyinosinic polycytidylic acid，PolyI：C）模擬感染，結果顯示母體免疫系統受刺激后可導致幼鼠出現精神分裂癥樣改變［10－12］，這些異常在抗精神病藥物治療后可以減輕［10］，并且母鼠免疫反應被激活的效應可能特定于懷孕早中期［11］。

也有學者研究了母孕期的細胞因子改變，如Buka等［13］的一項CPP研究結果顯示精神分裂癥和其他精神疾病患者的母親懷孕后期的血清TNF-α顯著升高，IL-1、IL-2、IL-6、IL-8無顯著變化。而Brown等［14］在CHDS的研究結果顯示精神分裂癥患者的母親在懷孕中后期血清中IL-8的水平升高了將近2倍。盡管這些研究存在不一致的地方，也都為母親感染后免疫激活與后代精神分裂癥發病風險的相關性提供了臨床證據。

1.3 現癥慢性感染與精神分裂癥 以研究關注較多的剛地弓形蟲和1型單純皰疹病毒（HSV-1）為例探討慢性感染與精神分裂癥的關系。

Torrey等［15］對多項關于精神分裂癥患者與健康對照的剛地弓形蟲的感染情況的研究進行分析，結果顯示精神分裂癥患者的剛地弓形蟲感染率顯著高于健康對照。最近Hamidinejat等［16］的研究結果顯示首發和住院精神分裂癥患者剛地弓形蟲IgG抗體水平均顯著高于健康和抑郁癥對照組，且病例組和對照組組內均無顯著差異。Alvarado-Esquivel等［17］的研究結果也顯示精神分裂癥患者血清中的剛地弓形蟲IgG抗體陽性率和抗體水平均顯著升高。這些研究都支持了剛地弓形蟲感染可能增加精神分裂癥患病風險。

Prasad等［18］研究了未經治療的首發精神分裂癥及分裂情感性精神病患者和健康對照的HSV-1感染情況及其與大腦形態學改變之間的關系，結果顯示病例組的血清HSV-1陽性率和HSV-1IgG抗體水平均顯著高于對照組，且病例組內感染HSV-1的患者大腦背側前額葉皮層和前扣帶回灰質體積減小。這些結果表明精神分裂癥患者大腦特定區域灰質的改變是與HSV-1感染相關的，而并非是由藥物、疾病的慢性化等原因引起。Schretlen等［19］的研究結果顯示血清HSV-1陽性的精神分裂癥患者認知功能損害更嚴重，且前扣帶回和小腦的灰質體積減小。可見，HSV-1感染不僅增加精神分裂癥的患病風險，且可能與認知損害相關。

2 免疫異常與精神分裂癥

產前感染暴露、慢性感染以及自身免疫的異常都可能引起精神分裂癥患者免疫系統功能異常，對此，目前的研究多關注于獲得性免疫的改變及其與自身免疫疾病的關系。

2.1 精神分裂癥患者的細胞免疫和體液免疫水平改變 多數對精神分裂癥相關的細胞免疫和體液免疫的研究是通過細胞因子進行的［20－24］，結論不盡一致。如 O′Brien等［20］的研究結果顯示精神分裂癥患者血漿中TNF-α含量顯著升高、IL-4含量顯著降低，IL-6、IL-8及IL-10含量均無明顯變化，而Zhang等［21］的研究結果顯示精神分裂癥患者的血清 IL-2、IL-6、IL-8含量顯著升高。體外實驗中，有研究顯示急性發作的精神分裂癥患者外周血單核細胞受刺激后分泌的IL-4和IFN-γ比健康對照顯著增高，提示精神分裂癥患者的細胞免疫和體液免疫均處于過度活化狀態［22］；也有研究結果顯示急性精神分裂癥患者IL-6和TNF-α顯著升高，而IL-2、IL-4和IFN-γ顯著降低，提示單核細胞細胞因子增高和Th1、Th2細胞因子降低可能與急性精神分裂癥的免疫病理相關［23］。Freudenreich等［24］的研究結果顯示精神分裂癥患者外周血單核細胞中 INF-γ和TNF-α的基因表達顯著降低，而IL-2和IL-10的基因表達與對照組無顯著差異，提示精神分裂癥患者的細胞免疫功能受損。

有學者通過檢測免疫細胞的數目研究精神分裂癥患者的免疫功能的改變，如Steiner等［25］的研究顯示，急性偏執型精神分裂癥患者的Th細胞、CD4／CD8顯著降低，而B細胞明顯升高，提示急性偏執型精神分裂癥患者的T細胞防御機制減弱，而B細胞免疫功能增強。

另外，也有學者通過檢測免疫反應起始階段的β2-微球蛋白（β2-M）的水平來進行研究［26］，結果顯示精神分裂癥患者的血清β2-M水平顯著高于對照組，且與一般精神病理評分呈顯著正相關，提示精神分裂癥患者的細胞免疫處于激活狀態。

由于不同研究采用標志物及測定方法不同，以及患者是否首發、是否經過治療等因素，目前對各種細胞因子水平改變的研究結果不盡一致，但是多數研究支持精神分裂癥患者的免疫系統處于激活狀態，這可能是精神分裂癥的病因之一。

2.2 自身免疫疾病與精神分裂癥 精神分裂癥與自身免疫疾病關系密切，有學者推測精神分裂癥可能是一種自身免疫疾病，二者也可能有共同的免疫學病理基礎。

Ganguli等［27］的研究結果顯示三分之一的急性精神分裂癥患者臨床上出現了明顯的與精神疾病無關的自身免疫綜合癥，其中部分患者體內有一種或多種自身抗體，該研究結果為急性精神分裂癥患者的一些自身免疫過程可能參與精神分裂癥的病理和病因學機制提供了臨床和實驗室證據。隨后又有多項關于精神分裂癥與自身免疫疾病相關性的研究，如Eaton等［28］的研究結果顯示有自身免疫性疾病史的個體，其精神分裂癥的患病風險比普通人高45%，而且將近50%的精神分裂癥患者一生中會患自身免疫疾病。

3 抗精神病藥物可影響精神分裂癥患者的免疫

多項研究結果支持抗精神病藥物可以使部分細胞因子水平趨向正常化，如 Zhang等［21］的研究結果顯示精神分裂癥患者顯著升高的IL-2水平在使用利培酮或氟哌啶醇治療12周后均可以顯著降低。Pae等［29］的研究結果顯示精神分裂癥患者升高的血清IL-6和IL-13水平在抗精神病藥物治療后顯著降低，且PANSS總分、一般精神病理學分均與IL-6水平的改變相一致。

Na等［23］對經抗精神病藥物治療6周的精神分裂癥患者的血液樣本在體外用絲裂原刺激，結果顯示原本升高的IL-6和TNF-α降低，提示抗精神病藥物在免疫反應中可能通過降低治療前升高的單核細胞因子而發揮作用。

Steiner等［25］的研究結果顯示，經抗精神病藥物治療后的精神分裂癥患者的T細胞總數、Th和Ts細胞均明顯上升，而B細胞顯著下降，即治療前減弱的T細胞功能和增強的B細胞功能在治療后有恢復正常的趨勢。

然而，抗精神病藥物對免疫系統的具體作用機制尚不明確，免疫調節劑能否應用于抗精神病的治療尚需進一步的研究。

4 總結與展望

產前感染暴露及慢性感染可能引起免疫系統紊亂而增加精神分裂癥的患病風險，精神分裂癥患者也確實發生了免疫學方面的病理改變，且在抗精神病藥物治療后可以正常化。近年來，對精神分裂癥進行的數項全基因組關聯分析研究（GWAS）中都發現在染色體6p21的主要組織相容性復合體（MHC）區域與精神分裂癥易感性有關，相關的meta分析也支持了這一點［30］。這讓我們重新審視了精神分裂癥與感染、免疫學的關系，期待有更深入的系統研究來為精神分裂癥的預防、診斷和治療開拓新的視野。

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R749.3 （

2011－05－04）

A （責任編輯：曹莉萍）

* 上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心（上海 200030）