阿爾茨海默病和額顳葉癡呆徘徊行為的比較☆

廖曉艷牧本清子山川みやえ何湘軍李亦蕾

·論 著·

阿爾茨海默病和額顳葉癡呆徘徊行為的比較☆

廖曉艷*牧本清子△山川みやえ△何湘軍*李亦蕾*

目的 比較阿爾茨海默病和額顳葉癡呆徘徊者步行活動水平及活動節律的差異。方法 利用電子示蹤監測系統對阿爾茨海默病 （Alzheimer disease，AD）徘徊者27例及額顳葉癡呆 （frontotemporal dementia，FTD）徘徊者7例進行連續30 d的24 h活動監測，比較兩組日、夜活動水平（步行距離），以及活動節律的日間穩定性和日內變異性。結果 AD組和FTD組的年齡分別為 （73.89±9.12）歲和（63.43±14.93）歲，而發病年齡分別為 （70.16±9.26）歲、（58.17±15.16）歲。AD組的年齡較大而發病年齡較晚（P＜0.05）。AD組和FTD組在6：00～23：59的步行距離分別為（2119.39±2535.59）m、（4842.44±2617.94）m，后者較長（P＜0.05），但兩組在0：00～5：59的活動水平差異無統計學意義（P＞0.05）。FTD組活動節律更加穩定［（0.50±0.11）vs（0.29± 0.15），P＜0.01］，日內活動變異片段數更少［（2.80±0.74）vs（4.07±0.95），P＜0.01］。結論 AD和FTD兩類癡呆的徘徊行為特點不同，提示有必要建立癡呆亞型特異性徘徊行為的非藥物干預策略。

阿爾茨海默病 額顳葉癡呆 精神行為異常 徘徊行為 活動節律

徘徊行為被公認是癡呆患者常見的也是最難以管理的精神行為癥狀之一［1－2］。早期研究對徘徊行為的定義缺乏統一認識［2］，也未曾考慮不同癡呆亞型之間徘徊行為可能存在的差異及其對徘徊行為定義和管理的補充和參考價值。直接觀察法、行為評估工具、錄像、生物監測儀等方法均曾被用于徘徊行為研究［2］，但由于認知障礙患者對監測儀器的配合依從性差，上述方法都未能從時間和空間上對徘徊行為進行連續、客觀的測量。而至今國內尚未見徘徊行為的研究報道。因此，本研究通過電子示蹤監測系統，客觀、準確、連續地記錄兩種主要癡呆亞型－阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）及額顳葉癡呆（frontotemporal dementia，FTD）徘徊者的步行活動，以分析兩者在徘徊行為上可能存在的差異，為臨床干預提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 為來自2008年9月至2009年9月日本大阪淺香山醫院認知障礙病房的癡呆住院患者。納入標準：①被神經精神專科醫師診斷為阿爾茨海默病或額顳葉癡呆。阿爾茨海默病診斷依據為NINCDS-ADRDA［3］，額顳葉癡呆診斷依據為額顳葉退行性病變共識指南［4］；②能獨立進行日常活動；③出現持續的、無目的的徘徊行為，有時伴有逃跑傾向或定向障礙（無陪伴走失），并被神經精神專科護士確認為徘徊者［5］。排除標準：因隔離治療或其他原因不能接受連續監測的患者。

47例患者符合納入標準，但2名患者的代理人拒絕參與研究，1名患者因缺乏配合未被納入。最終納入27例AD患者；7例FTD患者，包括5例額葉變異型（frontal variant FTD，fv FTD），1例顳葉變異型（temporal variant FTD，tv FTD）和1例皮質基底神經節退化（corticobasal degeneration，CBD）。

本研究通過大阪大學大學院醫學系及淺香山醫院倫理委員會批準。患者監護人簽署知情同意書，口頭告知患者，患者能配合監測。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料的收集 認知障礙程度評估采用臨床癡呆分級（clinical dementia rating，CDR），意識狀態評估采用簡易精神狀態評分（mini-mental state examination，MMSE）。阿爾茨海默病和額顳葉癡呆的鑒別診斷依據包括臨床表現、腦電圖、單光子發射計算機斷層掃描（single-photon emission computed tomography，SPECT）、磁共振成像（nuclear magnetic resonance imaging，MRI）及血液檢查結果。

1.2.2 徘徊行為的監測 使用電子示蹤監測系統（Matrix Inc.，日本大阪）。此儀器由電子芯片（4.6 cm×3.0 cm×1.15 cm）、無線信號接收器、計算機等3個部分組成。30個無線信號接收器被策略地安裝在病房天花板的不同位置，電子芯片被固定在患者衣領上。當患者經過無線信號接收器時，由電子芯片發射的無線信號將被接收，患者所經過的位置和時間記錄隨即在計算機中生成，并由計算機計算出不同位置之間的最短距離和每小時步行距離（m）［6］。可記錄受試者在30 d內的步行活動原始數據。

徘徊行為的監測指標分別為日間和夜間活動水平，活動節律的日間穩定性及日內變異性。病區的夜間熄燈時間定為 21：00，晨起開燈時間為 6：00，但病人有權選擇睡覺和起床時間。日、夜兩個時區分別被定義為 6：00～23：59和0：00～5：59。日間穩定性 （inter-daily stability，IS）作為非參數變量被引入，用以量化每日活動節律的穩定性，其取值為0～1，值越高，活動節律越穩定，。公式中，n指每名受試者的全體測量值的數量（在本研究中為30 d×24 h＝720）；p指每名受試者每日測量值的數量（在本研究中為24，即每小時1個）；指每名受試者不同時間點測量值的均數，指每名受試者全體測量值的均數，χi指每名受試者的每一個測量值［7］。鑒于每日步行活動的高度變異性，日內變異性（intra-daily variability，IV）以每日步行與靜止狀態之間的交替頻次表示。

1.3 統計學處理 采用JMP8 （SAS Institute Inc.，Cary，North Carolina，USA）進行統計分析，連續性變量以±s（均數±標準差）表示。正態分布的參數變量組間差異比較用方差分析（ANOVAs），非正態分布的參數變量及非參數變量組間差異比較用Mann-Whitney U檢驗，對性別、CDR分值等離散變量進行Wilcoxon W秩和檢驗。檢驗水準α＝0.05，雙側檢驗。

表1 兩組人口統計學資料及臨床特征的比較

表2 兩組患者活動水平與活動節律的比較

2 結 果

2.1 AD組與FTD組人口統計學及臨床特征的比較 AD組與FTD組之間的性別（Z＝－1.08）、病程（F＝0.04）、CD（Z＝－0.81）及MMSE（F＝0.54）的差異均無統計學意義（P＞0.05），但 FTD組較年輕（F＝5.56，P＜0.05），且發病年齡較早（F＝6.30，P＜0.05）。見表1。

2.2 AD不同年齡段之間各項指標的比較 為評估年齡可能造成的影響，特將AD組分為56～69歲及70～89歲兩個年齡段進行內部比較，分析顯示兩年齡段間的人口統計學及臨床特征、活動水平與節律等各項指標均無差異（P＞0.05），見表1和表2。

2.3 AD組與FTD組活動水平與節律的比較 在活動水平方面，FTD組白天步行距離較AD組明顯增加（F＝6.33，P＜0.05），但兩組夜晚步行距離差異無統計學意義（F＝0.18，P＞0.05）。在活動節律方面，Mann-Whitney U檢驗顯示FTD組具有較好的日間穩定性（Z＝－2.73，P＜0.01）及較小的日內變異性（Z＝－2.88，P＜0.01）。見表2。

3 討論

癡呆的徘徊行為既是癡呆患者入住醫療機構的主要原因之一，也是癡呆患者走失、不得不受到活動限制、被虐待等問題產生的主要原因之一。對徘徊行為的藥物干預僅有零星報道［8－9］，而藥物副作用等也使其臨床應用受限。因此，探索非藥物干預手段具有其臨床意義。徘徊行為的早期研究對象大多為AD患者或者并不對癡呆進行分型。近年來，研究人員利用精神神經癥狀問卷（neuropsychiatric inventory，NPI）對認知障礙患者精神行為癥狀進行流行病學篩查時發現，FTD患者徘徊行為明顯高于 AD患者［10－11］，甚至提出有必要為FTD患者設計步行路徑，以滿足其徘徊需要［11］。徘徊行為的研究目的由早期的通過有效監控、防治走失造成的傷害，發展為合理引導徘徊行為，使其成為癡呆徘徊者鍛煉方式之一。對于癡呆徘徊者步行活動水平及節律的充分理解將有助于進一步建立癡呆亞型特異性徘徊行為的非藥物干預策略。同時，也是對AD和FTD患者靜息－活動研究的有益補充。

至今，徘徊行為的定義尚無金標準，目前學術界對其最主要特征所達成的共識是：“無目的（aimless）的”、“持續性的行走（persistent walking）”［2］，通常由癡呆患者的直接照顧者或護士確認。Algase等［12］建議將癡呆相關性徘徊行為定義為“與癡呆相關的一組精神行為癥狀，具有高頻率、反復發生的時間紊亂和／或空間辨識缺陷等特性，常表現為兜圈、隨機或踱步等步行模式，有時還伴隨潛逃、潛逃傾向或無陪伴時迷路等情況。”我們的前期研究已成功地將電子芯片示蹤系統運用于癡呆病人持續、反復出行的兜圈（lapping）、踱步（pacing）等徘徊行為模式的定量分析［6］。本研究中所有受試者必須首先被護士確認為徘徊者，而電子示蹤監測系統采集是受試者連續30 d的24 h臥室以外區域的所有步行活動，徘徊行為可以從步行活動量的增長及其時間分布特征得到很好的體現。此外，電子示蹤監測系統能有效監測到夜間徘徊行為，但對睡眠情況并不敏感。

本研究結果顯示，在認知障礙程度可比的前提下，FTD徘徊的白天活動水平高于AD徘徊者，且活動節律的日內變異性較小，日間穩定性更佳。一般資料的比較結果顯示，FTD患者發病年齡較輕，這與既往研究結果一致［13］。年齡較輕可能是此組FTD患者活動水平較高的原因之一。56～69歲和70～89歲兩年齡段的AD組臨床特征、活動水平與活動節律無明顯差異，排除了年齡因素對本組AD受試者的影響。上述結果提示，對于FTD患者徘徊行為的臨床干預重點應放在白天；而對于AD患者，盡管徘徊行為的活動水平較低，但由于節律更加不穩定，變異性大，管理難度更大，需要給予高度重視，并結合活動記錄儀（actigraph等），進一步研究其夜間活動規律，以辨析AD患者與不同表型FTD患者夜間活動差異。此外，在研究過程中，我們還發現一個有趣的現象：與AD患者的隨機徘徊路線不同，FTD患者的徘徊行為往往沿著較為固定的路線重復進行，我們對電子示蹤監測系統的空間數據分析將對這部分內容進行報道。這個現象與FTD患者重復、刻板的行為特征有關［10］，提示我們兩種癡呆亞型的徘徊行為很可能存在不同的病因基礎，進一步的研究將有助于建立不同的臨床干預基礎。而從本研究AD組與FTD組活動水平與節律的比較結果來看，AD患者表現為30 d內較不穩定的活動節律，24 h內較大的活動變異，以及較低的白天活動水平。異常的活動節律可能與AD患者內源性生理時鐘系統受損有關。Harper等［14］發現FTD患者的生物鐘比AD患者更為正常。與前者相比，后者無論是生理節律（核心體溫）還是活動節律（靜息－活動節律）都發生了顯著改變。但Harper等［14］的這項Actigraph研究的部分結果與本研究相異，表現為AD患者白天活動水平增加，且FTD和AD組活動節律的日間穩定性無明顯差異。結果存在差異的原因可能為：①Harper研究中的9名FTD患者含4名皮克癥和5名皮質基底神經節退化，而本研究則以額葉變異型為主；②Harper研究中FTD組平均年齡69.4歲，與AD組23名患者（70.6歲）接近，與其相比，本研究FTD組年齡較小，AD組則較大；③癡呆嚴重程度不可比，Harper研究中使用Reisberg stage分期（AD與FTD組均為5～6），而該分期標準以記憶損害程度為主，多用于AD患者，是否適用于FTD患者還存在很大爭議；④測量儀器的監測重點和指標單位不同。

FTD組的樣本較小是本研究的主要局限之一，這使得對研究結果的解釋需要更加慎重，研究結果的外推也因之受限。此外，入院治療可能會造成患者因活動受限所致的生理節律改變，且徘徊者存在年齡偏小、病程較短的傾向，這些都有可能造成選擇性偏倚。盡管沒有尸檢病理結果作為最終的診斷，嚴格的鑒別診斷手段、合理的癡呆嚴重程度分級和長時間重復測量的數據是本研究的優勢所在。

致謝：本研究得到了淺香山醫院醫護人員的大力配合以及Matrix Inc的技術支持，特此致謝！同時，衷心感謝淺香山醫院釜江和恵博士、京都成美大學周藤俊智博士在數據分析和論文撰寫過程中給予的指導和建議。

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The Differences in level and rhythm of locomotor activity between patients with Alzheimer disease and those with frontotemporal dementia.

LIAO Xiaoyan，HE Xiangjun，YAMAKAWA Miyae，MAKIMOTO Kiyoko，LI Yilei.Nanfang Hospital，Southern Medical University，1838 Guangzhou Avenue North，Guangzhou 510515，China.Tel：020－61642220.

Objective To delineate the differences in level and rhythm of locomotor activity between wanderers with Alzheimer's disease（AD）and those with frontotemporal dementia（FTD）.Methods The study was conducted in a dementia care unit at a hospital in Osaka，Japan from September 2008 to September 2009.Twenty-four-hour movements of 27 ambulatory AD inpatients and 7 FTD inpatients were coded consecutively by the IC tag monitoring system.Results There were no significant differences in the distribution of sex，duration of dementia，clinical dementia rating（CDR）and mini-mental state examination（MMSE）scores between two dementia types.However，patients with FTD were much younger than those with AD［（63.43±14.93）yr vs（73.89±9.12）yr，P＜0.05］and age of onset were significantly different between two dementia types［（58.17±15.16）yr vs（70.16±9.26）yr，P＜0.05］.There were increased distances moved during 6：00～23：59 in FTD group comparing with AD group ［（4842.44±2617.94）m vs （2119.39± 2535.59）m，P＜0.05］whereas difference in activity level during 0：00～5：59 were not significant between two groups.Meanwhile， non-parametric analyses revealed that FTD patients had a more stable and consolidate rhythm of day to day ambulation circles［（0.50±0.11）vs（0.29±0.15），P＜0.01］and less intra-daily activity fragmentation［（2.80± 0.74）vs（4.07±0.95），P＜0.01］compared with AD group.Conclusions Patients with AD and those with FTD have different patterns of wandering behaviour，suggesting that it is necessary to develop subtype-specific non-pharmaceutical strategies for wandering behavior in dementia patients.

Alzheimer's disease Frontotemporal dementia Behavioral and psychological symptoms Wandering behavior Activity rhythm

R749.1

A

2011－05－12）

（責任編輯：曹莉萍）

☆ 日本政府文部科學省及厚生勞動科學研究費輔助金項目（編號：20791766），日中笹川醫學獎學金資助項目（編號：2009年第32期）。

* 南方醫科大學南方醫院（廣州 510515）

（E-mail：lei＠fimmu.com）

△ 大阪大學大學院醫學系研究科